El proceso de la coagulación

• El proceso de coagulación que da lugar a la hemostasia consiste en una compleja serie de reacciones en la que participan unas 30 proteínas diferentes1
  • Dichas reacciones convierten el fibrinógeno, proteína soluble, en fibras de fibrina insolubles, las cuales, junto con las plaquetas, forman un trombo estable
• Se han propuesto varios modelos de cascada de la coagulación

El modelo de las vías intrínseca y extrínseca

• El modelo de las vías intrínseca y extrínseca divide el inicio de la coagulación en dos partes distintas1
  • Se considera que la vía extrínseca es la responsable de la generación inicial del factor X activado (factor Xa)
  • La vía intrínseca, por su parte, da lugar a la amplificación de la producción del factor Xa
• El factor Xa desempeña una función primordial en la cascada de la coagulación, ya que ocupa un punto de convergencia entre la vía extrínseca y la intrínseca

El modelo celular

• En el modelo celular de la coagulación se incluyen las importantes interacciones entre las células directamente implicadas en la hemostasia (es decir, las células portadoras de factor tisular [FT] y las plaquetas) y los factores de la coagulación
  • Este modelo representa con mayor precisión la interacción entre la actividad celular y las proteínas de la coagulación que da pie a la formación de trombos y a la hemostasia2
• En el modelo celular se identifican las membranas de las células portadoras de FT y de las plaquetas como los lugares en los que se produce la activación de determinados factores de la coagulación, que tiene lugar en tres fases2:
  • Inicio
  • Amplificación
• Formación de fibrina

Inicio

• El inicio se produce cuando, tras una lesión vascular, las células portadoras de FT se unen al factor VII y lo activan
• Ello da lugar a la producción de una pequeña cantidad de trombina

Amplificación

• Una pequeña cantidad de trombina activa las plaquetas
• El complejo protrombinasa (que comprende el factor Xa y los cofactores unidos a las plaquetas activadas) es responsable de precipitar la producción de trombina

Formación de fibrina

• Una serie de reacciones de proteasas provocan la conversión del fibrinógeno, proteína soluble, en fibras insolubles de fibrina por parte de la trombina, lo cual da lugar a la formación del trombo
• La trombina también activa el factor XIII, que estabiliza el trombo entrecruzando fibras de fibrina
• La malla de fibrina resultante atrapa y retiene los componentes celulares del trombo (plaquetas y eritrocitos)1

La función primordial del factor Xa en la formación de trombos

• El factor Xa desempeña una función primordial en el proceso de coagulación que da lugar a la hemostasia, tanto en el antiguo modelo extrínseco/intrínseco como en el más recientemente propuesto modelo celular.
  • El factor Xa, con el factor V activado (factor Va) como cofactor, propaga la coagulación mediante la conversión de protrombina (factor II) en trombina (factor IIa)2
  • El factor Xa es un lugar de amplificación crucial en el proceso de la coagulación
  • Una molécula de factor Xa cataliza la formación de unas 1000 moléculas de trombina3
• La búsqueda de fármacos que inhiban el factor Xa es, por tanto, un área de investigación farmacéutica atractiva

Fibrinólisis: restitución del flujo sanguíneo

• La fibrinólisis es el proceso en el que se disuelve la fibrina, lo cual provoca la disolución del trombo
  • El plasminógeno, precursor de la plasmina, rompe la fibrina en el trombo
  • Durante la formación inicial del trombo los activadores del plasminógeno están inhibidos
  • Una vez restablecida la integridad estructural de la pared del vaso sanguíneo, las células endoteliales empiezan a secretar activadores del plasminógeno tisular para comenzar a disolver el trombo
• La fibrinólisis debe producirse para que se restablezca el flujo sanguíneo normal
• Los fármacos que convierten el plasminógeno en plasmina se utilizan para tratar trastornos trombóticos agudos potencialmente mortales, como el infarto de miocardio (IM) y el ictus isquémico4

La función de las micropartículas y la selectina P

• En los estudios que se están llevando a cabo actualmente se han identificado otros componentes del proceso de la coagulación, como las micropartículas y la proteína selectina P
• Las micropartículas son vesículas de forma irregular más pequeñas que las plaquetas (es decir, < 1 μm de diámetro)
  • Surgen de la membrana plasmática de las células del torrente circulatorio durante la activación celular, la muerte celular programada o la exposición a la tensión de cizallamiento5
• La selectina P es una molécula de adhesión celular que se encuentra en la superficie interior de los vasos sanguíneos y en las plaquetas activadas6
• Tanto las micropartículas como la selectina P promueven la trombosis durante la fase de amplificación de la coagulación6
  • Durante la formación del trombo las plaquetas se acumulan en el sitio de la lesión vascular, se activan y expresan selectina P6
  • La selectina P, a su vez, se une a las micropartículas portadoras de factor tisular, lo que permite que estas se unan a las plaquetas activadas
• El FT de las micropartículas se une entonces al factor VII y lo activa

Desequilibrios en el sistema de coagulación

• La trombofilia es un desequilibrio heredado o adquirido en el sistema de la coagulación que da lugar a un mayor riesgo de trombosis.
• La trombofilia suele observarse en:
  • Pacientes con TEV recidivante o con TEV potencialmente mortal
  • Pacientes de < 45 años de edad con TEV
  • Pacientes con TEV y antecedentes familiares de TEV
  • Pacientes que presenten TEV sin tener factores de riesgo aparentes que les expongan a ello
  • Mujeres que sufran varios abortos espontáneos o muertes fetales7
• Aproximadamente, uno de cada tres pacientes con TEV padece una trombofilia hereditaria8
  • Las formas comunes consisten en mutaciones genéticas que afectan al factor V (conocido como factor V Leiden) y a la protrombina (factor II)
• Entre las causas poco comunes se encuentran las carencias de los anticoagulantes naturales proteína C, proteína S y antitrombina7