Novos anticoagulantes orais para a prevenção do AVC na fibrilhação auricular: o que fazer no caso de doentes complicados

Alan Bell, MD, CCFP

Estimados colegas,

Os doentes com fibrilhação auricular (FA) têm frequentemente outros problemas crónicos ou de curto prazo ou fatores que complicam o seu tratamento. A terapêutica anticoagulante para a prevenção do AVC relacionado com FA é particularmente complicada quando os doentes necessitam de terapêutica concomitante, devido às muitas interações medicamentosas com antagonistas da vitamina K (AVKs) como a varfarina. Por este motivo, os doentes podem estar pouco protegidos contra eventos isquémicos ou com risco acrescido de hemorragia. As interações medicamentosas não assumem um papel tão proeminente no caso dos novos anticoagulantes orais (OACs), que apresentam menos interações com os medicamentos frequentemente utilizados. Estes fármacos têm demonstrado uma eficácia semelhante à da varfarina com um perfil de segurança consistente numa ampla variedade de populações de doentes baseadas na idade, sexo e número de fatores de risco de AVC. Não obstante, é importante que os clínicos gerais (CGs) – que muitas vezes tratam estes doentes no dia a dia – estejam cientes dos grupos de doentes que exigem um acompanhamento mais rigoroso e/ou ajustes de dose quando tratados com rivaroxabano, apixabano, edoxabano ou dabigatrano.

Insuficiência renal*

A insuficiência renal é um problema sério para os CGs, sobretudo tendo em conta que os doentes com FA tendem a ser idosos e poderão ter função renal diminuída devido à idade. Todos os novos OACs são, até certa medida, eliminados pelos rins. Uma dose reduzida de rivaroxabano (15 mg uma vez por dia, em vez da dose normal de 20 mg uma vez por dia) está aprovada para os doentes com FA associada a insuficiência renal moderada (clearance da creatinina [ClCr 30–49 ml/min), com base nos dados do estudo aleatorizado de fase III ROCKET AF. As reduções de dose de outros novos OACs são mais complexas e dependem de outros fatores dos doentes, incluindo a idade e o peso corporal (ver tabela). Os doentes com insuficiência renal grave (ClCr 15–29 ml/min) não foram incluídos nos estudos de fase III, mas alguns novos OACs podem ser utilizados com precaução nestes doentes em determinados territórios (os médicos devem consultar as informações de prescrição específicas do seu país/região). A exceção é o dabigatrano, que não pode ser utilizado nos doentes com compromisso renal grave porque cerca de 80–85% da dose é eliminada através dos rins. Os doentes com insuficiência renal (ClCr <15 ml/min) não ser tratados com os novos OACs – neste caso, os AVKs poderão ser mais adequados, pois dependem muito menos da eliminação renal (embora possa continuar a existir a necessidade de ajustes na dose).

Os doentes que tenham uma função renal normal ou disfunção ligeira (ClCr 50–80 ml/min) não exigem ajustes na dose com o rivaroxabano, apixabano ou dabigatrano. De acordo com as informações de prescrição dos EUA, o edoxabano não deve ser utilizado em doentes com ClCr >95 ml/min devido à menor eficácia constatada nos estudos clínicos, provavelmente devido a uma eliminação mais rápida.

Os médicos devem avaliar regularmente a função renal dos doentes idosos, se estiverem a receber um novo ACO, utilizando a equação de Cockcroft–Gault.

Fármaco Regimes posológicos aprovados em doentes com fibrilhação auricular de acordo com a função renal e outros fatores*
  Dose normal Dose ajustada

(doentes nos quais esta dose deve ser utilizada)
Dose em caso de insuficiência renal grave (ClCr 15–29 ml/min) Insuficiência renal (ClCr <15 ml/min)
Dabigatrano 150 mg BID 110 mg BID

(se o doente tiver ≥80 anos ou estiver a receber verapamil; considerar também a dose reduzida em doentes com idade ≥75 anos com ≥1 fatores de risco de hemorragia, p. ex., ClCr 30–49 ml/min)
Contraindicado na Europa e no Canadá Contraindicado
Rivaroxabano 20 mg OD

(ClCr ≥50 ml/min)
15 mg OD

(ClCr 30–49 ml/min)
15 mg OD nos países onde esteja aprovado para estes doentes Não recomendado
Apixabano 5 mg BID 2,5 mg BID

(se o doente tiver ≥2 dos seguintes: sCr ≥133 µmol/l; idade ≥80 anos; peso ≤60 kg)
2,5 mg BID nos países onde esteja aprovado para estes doentes Não recomendado
Edoxabano 60 mg OD
(ClCr 50–95 ml/min)
30 mg OD
(ClCr 30–49 ml/min)
30 mg OD Não recomendado

*Baseado nas informações de prescrição europeias e canadianas; poderá haver variações noutros territórios.
Utilizar com precaução e não aprovado em todos os países em doentes com insuficiência renal grave – consultar as informações de prescrição específicas.
Aprovado apenas nos Estados Unidos e Japão. Os dados apresentados são retirados das informações de prescrição dos EUA.

bid, duas vezes por dia; ClCr, clearance da creatinina; od, uma vez por dia; sCr, creatinina sérica.

Insuficiência hepática*

Os doentes com compromisso ligeiro da função hepática podem ser tratados com os novos OACs. Apixabano e rivaroxabano estão contraindicados nos doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante; no caso de rivaroxabano, isto poderá incluir as classes B e C de Child–Pugh. Apixabano não é recomendado nos doentes com insuficiência hepática grave (Child–Pugh C). Dabigatrano está contraindicado nas situações em que é previsível que o compromisso hepático ou a doença hepática tenha um impacto na sobrevivência e não é recomendado nos doentes com um nível elevado de enzimas hepáticas, mais do dobro do limite superior do normal. Apixabano e dabigatrano podem ser prescritos com precaução aos doentes com insuficiência hepática moderada (Child–Pugh B). A função hepática deve ser avaliada nos doentes que tratados com estes fármacos e que tenham antecedentes de doença hepática ou doença hepática ativa.

Outros problemas cardiovasculares

Os doentes com FA que sofram um episódio de síndrome coronária aguda (SCA) – enfarte agudo do miocárdio ou angina instável – precisam de uma avaliação médica cuidadosa para gerir o risco de AVC resultante da FA (terapêutica com OACs), outros eventos cardiovasculares resultantes da SCA (dupla terapêutica antiagregante plaquetária) e o risco acrescido de hemorragia associado à combinação de OACs e dupla antiagregação plaquetária. Na ausência de dados provenientes de ensaios clínicos prospetivos, guidelines como as da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) têm feito recomendações baseadas no consenso dos especialistas. Para os doentes com FA, na sequência de um episódio de SCA e/ou intervenção coronária percutânea para SCA, a ESC recomenda uma abordagem faseada, com um período de dupla antiagragação plaquetária combinada com um ACO, seguido de um ACO associado a um único fármaco antiplaquetário e, após 1 ano, tratamento apenas com um ACO.

Em geral, a presença de insuficiência cardíaca nos doentes com FA não deverá afetar a escolha do anticoagulante. O ensaio de fase III COMMANDER HF (NCT01877915), ainda em curso, é o primeiro estudo prospetivo aleatorizado de larga escala a avaliar o potencial de um novo ACO em doentes com IC (mas sem FA). O estudo está a avaliar a eficácia e segurança de rivaroxabano, em comparação com o placebo, na redução do risco de morte, EAM ou AVC nos doentes com IC crónica e doença significativa das artérias coronárias na sequência de hospitalização recente por agravamento da IC.

Os doentes com válvulas cardíacas prostéticas ou doença valvular mitral reumática grave ou outra doença valvular mitral não devem receber terapêutica com OACs. Até à data, apenas o dabigatrano tem sido avaliado em doentes com FA e válvulas cardíacas mecânicas. Neste estudo de validação da dose de fase II (RE-ALIGN), dabigatrano esteve associado a taxas acrescidas de eventos tromboembólicos e hemorrágicos, em comparação com a varfarina, e o estudo foi terminado precocemente. A eficácia e segurança de rivaroxabano, em comparação com os AVKs, em doentes com FA e válvulas mitrais bioprostéticas estão atualmente a ser investigadas no RIVERA (NCT02303795), um estudo aleatorizado de não inferioridade de fase II.

Outros fármacos concomitantes*

O metabolismo dos novos OACs poderá ser afetado por medicamentos que inibam ou induzam as vias de eliminação da glicoproteína P (gp-P) ou do citocromo P450 3A4. Em geral, estes fármacos são utilizados no tratamento de infeções fúngicas, HIV e convulsões epiléticas. Os doentes tratados com antimicóticos azólicos para infeções fúngicas, p. ex., o cetoconazol, não devem tomar rivaroxabano, apixabano nem dabigatrano devido às vias de eliminação comuns, que aumentam significativamente o nível plasmático de anticoagulante e, portanto, o risco de hemorragia. Como exceção, o fluconazol não mostrou uma interação clinicamente relevante com o rivaroxabano. Os inibidores da protease do HIV, como o ritonavir, também interferem na eliminação do rivaroxabano e do apixabano a um nível clinicamente relevante, pelo que a administração concomitante está contraindicada. Além disso, a fenitoína, a carbamazepina, o fenobarbital e o hipericão devem ser evitados em caso de tratamento com rivaroxabano e administrados com precaução quando se utiliza apixabano, uma vez que reduzem os níveis de anticoagulante colocando os doentes em risco de tromboembolismo. É necessária alguma precaução quando se associa dabigatrano a inibidores ligeiros a moderados da gp-P, como o verapamil. Dabigatrano não deve ser administrado concomitantemente a tacrolímus, cetoconazol, ciclosporina nem itraconazol. Tanto rivaroxabano como dabigatrano não devem ser administrados com dronedarona. Com base nas respetivas informações de prescrição dos EUA, o edoxabano não deve ser prescrito a doentes que estejam a tomar rifampicina (rifampin).

É necessário precaução na associação dos novos OACs com outros fármacos que aumentam o risco de hemorragia, tais como antiagregantes plaquetários (incluindo o AAS, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel e ticagrelor) e anti-inflamatórios não esteroides. O AAS, em geral, já não é recomendado comoopção antitrombótica em doentes com FA associado a risco de AVC moderado a alto (CHADS2/CHA2DS2-VASc >0), mas pode ser prescrito em doentes com doença vascular. A menos que o doente esteja a mudar de anticoagulante, a varfarina ou outros anticoagulantes não devem ser administrados em simultâneo com um novo OAC.

Doentes que exijam procedimentos invasivos

Os prestadores de cuidados primários poderão ser confrontados com perguntas por parte de outros profissionais de saúde sobre procedimentos invasivos menores, como, por exemplo, procedimentos dentários ou a remoção de cataratas, ou poderão ter de realizar um procedimento menor no consultório num doente que esteja a fazer tratamento com um novo OAC. No caso das intervenções menores que acarretam pouco ou nenhum risco significativo de hemorragia, o procedimento pode ser realizado com o nível de concentração mínimo do OAC (i.e., 12 horas [apixabano, dabigatrano] ou 24 horas [rivaroxabano, edoxabano] após a última dose e antes da dose seguinte) sem interrupção da terapêutica. Deve evitar-se a realização do procedimento com o nível de concentração máximo do medicamento (nas primeiras 6–12 horas após uma dose). Se considerado necessário, poderá omitir-se uma dose de um medicamento tomado 2x/dia, retomando-se a posologia normal na altura da dose seguinte. Relativamente aos procedimentos associados a um risco de hemorragia superior, devido aos quais seja necessário interromper a terapêutica com OAC, a transição peri-procedimental com heparina é necessária para os AVKs, mas não para os novos OACs. A Associação Europeia do Ritmo Cardíaco (EHRA) e a organização Thrombosis Canada fornecem guidelines práticas úteis sobre a utilização dos novos OACs nestas situações clínicas.

É necessário que o doente atinja uma hemostase adequada antes de deixar a clínica ou o consultório. Quanto à terapêutica anticoagulante, esta também só deverá ser reinicidada com um novo OAC após retoma da hemostase. É necessário ter em consideração que, com os novos OACs, o efeito anticoagulante máximo é alcançado 1–4 horas após a administração, em contraste com os vários dias necessários no caso da varfarina. O doente deve ser alertado para contactar o profissional de saúde responsável se, mais tarde, ocorrer hemorragia. Na sequência de procedimentos dentários, a EHRA e a Thrombosis Canada recomendam que o doente lave a boca com 5% de ácido tranexâmico durante alguns dias após o procedimento.

As cirurgias major que estejam associadas a um risco de hemorragia significativo, que impliquem anestesia neuroaxial ou consistam em procedimentos nos quais os locais de hemorragia poderão não ser facilmente acessíveis, incluindo polipectomia gastrointestinal e biópsia de órgão percutânea, exigem, muitas vezes, a interrupção do novo OAC vários dias antes da cirurgia. O momento da cessação depende do fármaco, do procedimento, do risco hemorrágico e da função renal do doente. Embora estas intervenções possam ser realizadas no hospital, é importante para o CG comunicar com o doente, o hospital ou a equipa cirúrgica antes e após o procedimento. A terapêutica anticoagulante deve ser retomada assim que o doente atingir uma hemóstase adequada.

Com os melhores cumprimentos,

Alan Bell,
Toronto, ON, Canadá

* Recomendações com base no Resumo das Características do Medicamento europeu (apixabano, dabigatrano, rivaroxabano) e nas informações de prescrição dos EUA (edoxabano); poderá haver variações noutros países; de acordo com a monografia do medicamento canadiana, dabigatrano não é recomendado para os doentes com um nível de enzimas hepáticas mais de três vezes o limite superior do normal.

Alan Bell, MD, CCFP
Alan Bell, MD, CCFP
Alan Bell é médico de família e investigador clínico em Toronto, no Ontário, Canadá. É Professor Assistente no Departamento de Medicina Familiar e Comunitária na Universidade de Toronto e exerce funções no Hospital Regional de Humber River. O Dr. Bell foi galardoado com o Prémio de Excelência do Canadian College of Family Physicians e é ex-Presidente do Comité de Guidelines para Agentes Antiplaquetários do Canadian Cardiovascular Society. Também exerce funções no Conselho Executivo da Thrombosis Canada, no Comité de Desenvolvimento Profissional da Canadian Stroke Network e é revisor de pares na revista Canadian Medical Association Journal. O Dr. Bell está constantemente empenhado na formação médica contínua e tem publicado e realizado apresentações por todo o mundo.

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