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La tromboprofilaxis a corto plazo se recomienda en pacientes agudos no quirúrgicos para reducir el riesgo de desarrollar tromboembolia venosa durante la hospitalización. Aunque la tromboprofilaxis tras cirugía ortopédica mayor se recomienda tras el alta hospitalaria, no es este el caso para los pacientes con enfermedad no quirúrgica, en los que la tromboprofilaxis se recomienda solo mientras dure la hospitalización o la inmovilización (o durante un máximo de 14 días en algunas directrices). Por tanto, los pacientes pueden continuar presentando riesgo de acontecimientos tromboembólicos venosos durante semanas o meses tras la hospitalización. El beneficio de la tromboprofilaxis con inhibidores directos del factor Xa e inhibidores directos de la trombina tras una artroplastia de cadera o rodilla programada está en la actualidad bien establecido; sin embargo, ha sido más difícil identificar a partir de los estudios clínicos los grupos de pacientes con enfermedad no quirúrgica que se beneficiarían de una prolongación de la tromboprofilaxis.

Tromboprofilaxis en pacientes con enfermedad no quirúrgica: estudios recientes de fase III

Introduction

Los beneficios de la tromboprofilaxis en pacientes agudos no quirúrgicos se observaron por primera vez con las heparinas y fondaparinux.457-460 Las actuales directrices para la práctica clínica recomiendan que estos anticoagulantes se administren a los pacientes de riesgo mientras dure la hospitalización o la inmovilización (o hasta un máximo de 14 días en algunas directrices) para prevenir la aparición de tromboembolia venosa (TEV), que está asociada a peores resultados (tales como el síndrome postrombótico crónico, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y la TEV recurrente) y a muerte.461-464 Los inhibidores directos del factor Xa orales apixabán y rivaroxabán se autorizaron y se recomiendan para la tromboprofilaxis tras una artroplastia de cadera o rodilla programada.465-467 Se han completado ensayos clínicos de fase III con estos agentes en pacientes agudos no quirúrgicos hospitalizados para evaluar su eficacia y seguridad en esta población heterogénea (tabla 1).468, 469

El estudio ADOPT

  • ADOPT (Apixaban Dosing to Optimize Protection from Thrombosis) estudió a pacientes agudos hospitalizados con movilidad reducida y con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia respiratoria; u otros trastornos no quirúrgicos y al menos un factor de riesgo adicional para la TEV468
  • Apixabán (2,5 mg dos veces al día durante 30 días) no alcanzó el criterio principal de valoración de la eficacia de ser superior a enoxaparina (40 mg una vez al día durante 6-14 días) para la prevención de la TEV y la muerte relacionada con la TEV (2,71 % frente a 3,06 %; riesgo relativo 0,87; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,62-1,23; p=0,44)468 Las tasas acumuladas de cualquier tromboembolia venosa sintomática, incluida la muerte relacionada con la tromboembolia venosa, se muestran en la figura 1
  • Apixabán estuvo asociado a tasas significativamente mayores de hemorragia grave en comparación con la pauta recomendada de enoxaparina (0,47 % frente a 0,19 %; riesgo relativo 2,58; IC del 95 %, 1,02-7,24; p=0,04)468 La figura 2 muestra las curvas de Kaplan-Meier para la hemorragia grave y la hemorragia no grave clínicamente significativa en ambos grupos

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la TEV sintomática o la muerte relacionada con la TEV adjudicadas durante el periodo de tratamiento

Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la TEV sintomática o la muerte relacionada con la TEV adjudicadas durante el periodo de tratamiento (el recuadro muestra los mismos datos en un eje Y ampliado).468

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para el criterio compuesto de hemorragia grave y hemorragia no grave con relevancia clínica durante el periodo de tratamiento

Figura 2 Curvas de Kaplan-Meier para el criterio compuesto de hemorragia grave y hemorragia no grave con relevancia clínica durante el periodo de tratamiento (el recuadro muestra los mismos datos en un eje Y ampliado).468

El estudio MAGELLAN

  • MAGELLAN (Multicenter, rAndomized, parallel Group Efficacy safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized acutely iLL medical patients comparing rivaroxabAN with enoxaparin) inscribió a pacientes hospitalizados con una enfermedad no quirúrgica aguda específica (en su mayor parte enfermedad infecciosa, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal) y movilidad reducida
  • Rivaroxabán (10 mg una vez al día) demostró ausencia de inferioridad a una pauta estándar de enoxaparina (40 mg una vez al día) durante la fase con comparador activo (hasta el día 10)469
  • Rivaroxabán demostró una mayor eficacia cuando el tratamiento extendido se comparó con el placebo (hasta el día 35) (figura 3)469
  • Las tasas de TEV y de muerte relacionada con la TEV fueron menores con rivaroxabán que con enoxaparina/placebo
  • Sin embargo, las tasas de hemorragia fueron significativamente mayores con rivaroxabán durante todo el periodo del estudio469 y, como resultado, rivaroxabán no mostró un perfil beneficio-riesgo favorable (figura 4)

Figura 3 Rivaroxabán en tratamiento extendido demostró una mayor eficacia que el tratamiento estándar (hasta el día 35) en MAGELLAN

Figura 3 Rivaroxabán en tratamiento extendido demostró una mayor eficacia que el tratamiento estándar (hasta el día 35) en MAGELLAN (adaptado de Cohen et al 2013)
TVP, trombosis venosa profunda; EP, embolia pulmonar; TEV, tromboembolia venosa.

Figura 4 Rivaroxabán no demostró un perfil beneficio-riesgo favorable en MAGELLAN

Figura 4 Rivaroxabán no demostró un perfil beneficio-riesgo favorable en MAGELLAN
*Hemorragia grave más hemorragia no grave clínicamente relevante. Población de seguridad; hemorragia durante el tratamiento (adaptado de Cohen et al 2013). RR, riesgo relativo.

Los subanálisis de MAGELLAN han proporcionado información adicional útil:

  • Los niveles elevados de dímero D poco después del ingreso hospitalario constituyen un factor de riesgo independiente de la TEV y pueden ser útiles para identificar a los pacientes hospitalizados que podrían beneficiarse de una tromboprofilaxis ampliada470
  • Los pacientes con insuficiencia cardíaca grave que reciben enoxaparina/placebo tienen un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar TEV en comparación con los que presentan insuficiencia cardíaca menos grave o no la presentan, un resultado que no se observa en los pacientes que reciben rivaroxabán. Esto sugiere que rivaroxabán podría reducir el riesgo de TEV en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave471

MAGELLAN ofreció pruebas claras de que el riesgo de TEV persiste después del alta hospitalaria, mucho después del periodo de tromboprofilaxis que se recomienda en la actualidad, pero el estudio no tuvo éxito a la hora de identificar una cohorte de pacientes que pudieran beneficiarse de la extensión de la tromboprofilaxis. Estudios adicionales (MARINER, NCT02111564) así como los análisis de subgrupos pueden ayudar a definir el valor clínico de tratar a los pacientes con enfermedad no quirúrgica.

Tabla 1: Estudios de fase III de los inhibidores directos del factor Xa

Inhibidor del factor Xa (estudio) Apixabán (ADOPT468) Rivaroxabán (MAGELLAN469)
Diseño del estudio Estudios aleatorizados, de doble ciego, de fase III
Población de pacientes 6.528 pacientes agudos no quirúrgicos hospitalizados ≥40 años con movilidad reducida 8.101 pacientes agudos no quirúrgicos hospitalizados ≥40 años con movilidad reducida
Tratamiento Apixabán oral 2,5 mg dos veces al día ≤30 días tras el alta; inyecciones de placebo
frente a
Enoxaparina s.c. 40 mg una vez al día durante 6-14 días; comprimidos de placebo
Rivaroxabán oral 10 mg una vez al día durante 35±4 días; inyecciones de placebo
frente a
Enoxaparina s.c. 40 mg una vez al día durante 10±4 días; comprimidos de placebo
Criterio principal de valoración de la eficacia Criterio compuesto de muerte relacionada con TEV y EP mortal o no mortal, TVP sintomática o TVP asintomática proximal en pierna a los 30 días Criterio compuesto de TVP proximal asintomática, TVP proximal o distal sintomática, EP sintomática no mortal o muerte relacionada con TEV, los días 10 y 35
Criterio principal de valoración de la seguridad Hemorragia grave, hemorragia no grave con relevancia clínica y cualquier hemorragia notificada por los investigadores Criterio compuesto de hemorragia grave y hemorragia no grave con relevancia clínica durante el tratamiento y en los 2 días posteriores a la última dosis

Archivo PDF

TVP, trombosis venosa profunda; OD, una vez al día; EP, embolia pulmonar; s.c., subcutáneo; TEV, tromboembolia venosa.


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