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Aunque se ha investigado la administración de inhibidores del factor Xa para la prevención de la tromboembolia venosa en pacientes agudos no quirúrgicos, la demostración de un perfil beneficio-riesgo favorable ha resultado problemática. Se encuentran en curso ensayos clínicos de fase III de gran tamaño que investigan los resultados clínicos de rivaroxabán y betrixabán en esta población de pacientes.

Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes con enfermedad no quirúrgica: estudios de fase III en curso

Introducción

Los pacientes con enfermedad no quirúrgica presentan un alto riesgo de acontecimientos tromboembólicos venosos durante su estancia en el hospital, y este riesgo continúa durante el periodo posterior al alta hospitalaria. Las directrices, por tanto, recomiendan la tromboprofilaxis en pacientes de riesgo durante 6-21 días, hasta el restablecimiento completo de la movilidad o el alta hospitalaria, lo que ocurra en primer lugar. La continuación de la tromboprofilaxis con agentes parenterales tras el alta hospitalaria no se suele utilizar debido a la dificultad de administración de la medicación parenteral y a la falta de datos beneficio-riesgo convincentes con los anticoagulantes actuales. Además, los estudios sobre los nuevos anticoagulantes orales en pacientes agudos no quirúrgicos han sugerido que las duraciones del tratamiento recomendadas en la actualidad pueden ser insuficientes para proteger a los pacientes con riesgo de tromboembolia venosa (TEV).472-474 Por ejemplo, estudios recientes en los que se ha ampliado la duración del tratamiento con enoxaparina (EXCLAIM), apixabán (ADOPT) o rivaroxabán (MAGELLAN) no han demostrado un perfil positivo beneficio-riesgo de esta extensión de la profilaxis en diferentes tipos de pacientes hospitalizados con enfermedad no quirúrgica aguda. Aunque rivaroxabán alcanzó su criterio principal de valoración de la eficacia y enoxaparina mostró un beneficio en mujeres de mayor edad con movilidad reducida, estos tres estudios señalaron un mayor riesgo de hemorragia con todos los anticoagulantes utilizados.473-475 Las lecciones aprendidas en estos ensayos han sido tenidas en cuenta en los correspondientes diseños de los ensayos APEX (betrixabán) y MARINER (rivaroxabán). En particular, se ha renovado el interés por identificar los grupos de riesgo de pacientes con enfermedad no quirúrgica que se beneficiarían de una tromboprofilaxis de mayor duración. El estudio APEX se centra más en los pacientes “realmente de riesgo”, definidos como los pacientes con un riesgo de TEV mayor que el de los pacientes incluidos en los estudios previos. Esto se refleja en la inclusión de pacientes con insuficiencia renal grave (esto es, aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y en criterios de movilidad más rigurosos que los utilizados en EXCLAIM y ADOPT (esto es, inmovilización importante durante 24 horas e inmovilización importante o moderada durante ≥4 días durante la hospitalización). Se espera que el hecho de centrar el interés en los pacientes con enfermedad no quirúrgica con alto riesgo de TEV identificará a un grupo que posiblemente se beneficie de la extensión de la duración de la anticoagulación.476 Igualmente, el diseño del estudio de MARINER se modificó para reducir el riesgo de hemorragia grave observado en MAGELLAN mientras se mantiene una mayor eficacia en comparación con la heparina de bajo peso molecular/placebo. Por tanto, las medidas implementadas incluyen una reducción de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal moderada (esto es, aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) y la exclusión de los pacientes con riesgo alto de hemorragia o de aquellos en los que no se apreció un beneficio en el estudio MAGELLAN precedente. Dado que el incremento documentado del riesgo de TEV persiste durante bastante tiempo después del alta hospitalaria (con un mayor número de acontecimientos tromboembólicos venosos diagnosticados durante los tres primeros meses tras la hospitalización que durante la hospitalización),477 estudios de tromboprofilaxis de mayor duración con anticoagulantes orales en pacientes con enfermedad no quirúrgica con riesgo de TEV están justificados tras el alta hospitalaria.

Estudio APEX (Acute medically ill VTE Prevention with EXtended duration betrixaban)

El estudio de fase III APEX (clinicaltrials.gov; NCT01583218) espera inscribir 6.850 pacientes con enfermedad no quirúrgica para evaluar la superioridad de la extensión de la anticoagulación con betrixabán.476

  • El estudio APEX es un estudio prospectivo, aleatorizado, de doble ciego, de doble simulación, de grupos paralelos, multicéntrico y multinacional
  • Se evaluará la extensión de la profilaxis para la prevención de la TEV, o coágulos de sangre en piernas y pulmones, en pacientes que han sido hospitalizados por enfermedades no quirúrgicas
  • Los criterios de exclusión principales son::
    • Hospitalización >96 horas antes de la aleatorización
    • Incapacidad para recibir nutrición enteral
    • Diagnóstico concomitante que posiblemente requiera cirugía mayor o un procedimiento invasivo en los siguientes tres meses
  • Criterio principal de valoración de la eficacia
    • El compuesto de trombosis venosa profunda proximal asintomática, trombosis venosa profunda sintomática, embolia pulmonar no mortal (émbolo pulmonar) o muerte relacionada con TEV, hasta el día 35 inclusive
  • Criterio principal de valoración de la seguridad
    • Hemorragia grave (definición de la International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH])

Estudio MARINER (Medically ill patient Assessment of Rivaroxaban versus placebo IN reducing post-discharge venous thromboEmbolism Risk)

El estudio MARINER (clinicaltrials.gov; NCT02111564) espera inscribir 8.000 pacientes para evaluar la eficacia y seguridad de rivaroxabán en la reducción del riesgo de TEV tras el alta hospitalaria en pacientes con enfermedad no quirúrgica de alto riesgo cuando se administra durante 45 días, en comparación con el placebo. Esto seguirá a un periodo inicial de profilaxis de 3-14 días durante la hospitalización.

  • MARINER es un estudio prospectivo, aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo y en función de los acontecimientos
  • Los pacientes se identificaron utilizando los criterios de riesgo de TEV, incluidos entre otros una puntuación total modificada de riesgo de TEV ≥3 en el International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism (IMPROVE)
  • Los criterios de exclusión principales incluyen:
    • Cualquier hemorragia en un periodo de tres meses antes de la aleatorización o que ocurra durante la hospitalización índice que suponga una contraindicación para el uso de tromboprofilaxis farmacológica
    • Cirugía mayor durante las cuatro semanas anteriores a la aleatorización o cualquier cirugía mayor o procedimiento diagnóstico invasivo mayor programados durante la duración del ensayo
    • Cáncer activo en el momento de la hospitalización índice
  • Criterio principal de valoración de la eficacia
    • El criterio compuesto de todas las TEV sintomáticas y muertes relacionadas con la TEV
  • Criterio principal de valoración de la seguridad
    • Hemorragia grave (definición de la ISTH)

Estos estudios ofrecerán nuevos datos sobre la duración óptima de la tromboprofilaxis en pacientes de alto riesgo y orientarán el uso de estos agentes en poblaciones claramente definidas de pacientes no quirúrgicos.


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