Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus en la fibrilación auricular: qué hacer con los pacientes complejos

Dr. Alan Bell, CCFP

Dear Ladies and Gentlemen,

Patients with atrial fibrillation (AF) commonly have other chronic or short-term conditions or factors that complicate their treatment. Anticoagulant therapy for the prevention of AF-related stroke is particularly challenging when patients are taking co-medications because of the many drug–drug interactions with vitamin K antagonists (VKAs) such as warfarin. This can leave patients poorly protected against ischaemic events or at increased risk of bleeding. Drug–drug interactions are less of an issue with the novel oral anticoagulants (OACs), which have fewer interactions with commonly used medications. These drugs have shown similar efficacy to warfarin with a consistent safety profile across a broad range of patient populations by age, sex and number of stroke risk factors. Nevertheless, it is important that general practitioners (GPs) – who often manage these patients on a day-to-day basis – are aware of the most common patient groups that require closer follow-up and/or dose adjustments when they are receiving treatment with rivaroxaban, apixaban or dabigatran (edoxaban is now also available in the United States and Japan).

Renal impairment*

Renal impairment is a major issue for GPs, particularly considering that patients with AF tend to be elderly and may have age-related declining kidney function. All novel OACs are to some extent eliminated by the kidneys. A reduced dose of rivaroxaban (15 mg once daily rather than the normal 20 mg once daily) is approved for patients with AF plus moderate renal impairment (creatinine clearance [CrCl] 30–49 ml/min), based on data from the randomized phase III ROCKET AF study. Dose reductions for other novel OACs are more complex and depend on other patient factors, including age and body weight (see table). Patients with severe renal impairment (CrCl 15–29 ml/min) were not included in the phase III studies, but some novel OACs can be used with caution in these patients in certain territories (physicians should refer to the specific prescribing information for their country/region). The exception is dabigatran, which cannot be used in patients with severe renal impairment because approximately 80–85% of the dose is cleared through the kidneys. Patients with renal failure (CrCl <15 ml/min) should not receive novel OACs – these patients may be more suited to VKAs, which are much less reliant on renal elimination (although dose adjustment may still be needed).

Patients with normal kidney function or mild dysfunction (CrCl 50–80 ml/min) do not require dose adjustment with rivaroxaban, apixaban or dabigatran. According to the US Prescribing Information, edoxaban should not be used in patients with CrCl >95 ml/min because of reduced efficacy in clinical studies, probably because of more rapid elimination.

Los médicos deben evaluar periódicamente, mediante la ecuación de Cockcroft‑Gaultla actividad renal de los pacientes de edad avanzada que reciban un NACO.

Fármaco Pautas posológicas autorizadas en pacientes con fibrilación auricular, según la actividad renal y otros factores**
  Dosis normal Dosis ajustada

(pacientes en los que se debe utilizar esta dosis)
Dosis para la insuficiencia renal grave (ClCr 15-29 ml/min) Insuficiencia renal (ClCr <15 ml/min)
Dabigatrán 150 mg 2 v/d 110 mg 2 v/d

(si la edad del paciente es ≥ 80 años o si recibe verapamilo; plantéese también la reducción de la dosis en los pacientes con una edad ≥ 75 años que presenten ≥ 1 factor(es) de riesgo de hemorragia, p. ej., ClCr: 30-49 ml/min)
Contraindicado en Europa y Canadá Está contraindicado
Rivaroxabán 20 mg 1 v/d

(ClCr ≥ 50 ml/min)
15 mg 1 v/d

(ClCr: 30-49 ml/min)
15 mg una vez al día, donde esté autorizado para estos pacientes No se recomienda
Apixabán 5 mg 2 v/d 2,5 mg 2 v/d

(si el paciente presenta ≥ 2 de: CrS ≥ 133 μmol/l; edad ≥ 80 años; peso ≤ 60 kg)
2,5 mg 2 v/d, donde esté autorizado para estos pacientes No se recomienda
Edoxabán 60 mg una vez al día
(ClCr: 50-95 ml/min)
30 mg una vez al día
(ClCr: 30-49 ml/min)
30 mg una vez al día No se recomienda

*Según la ficha técnica europea y canadiense; pueden existir variaciones en otros lugares.
Debe usarse con precaución y no está autorizado en todos los países/territorios para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave: véase la ficha técnica específica.
Autorizado únicamente en Estados Unidos y Japón. La información mostrada es la extraída de la ficha técnica estadounidense.

2 v/d: dos veces al día; 1 v/d: una vez al día; ClCr: aclaramiento de creatinina; CrS: creatinina sérica.

Insuficiencia hepática*

Los pacientes con un deterioro leve de la actividad hepática pueden recibir NACO. El apixabán y el rivaroxabán están contraindicados en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con un riesgo de hemorragia de interés clínico; en el caso del rivaroxabán, ello puede incluir aquellos con Child-Pugh B o C. No se recomienda la administración de apixabán en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child–Pugh C). El dabigatrán está contraindicado en circunstancias en las que se espera que una insuficiencia hepática o una hepatopatía repercuta sobre la supervivencia, y no se recomienda en pacientes con un aumento de las enzimas hepáticas de más del doble del límite superior de la normalidad†. El apixabán y el dabigatrán se pueden administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child–Pugh B). Deberá evaluarse la actividad hepática en aquellos pacientes con hepatopatía previa o activa que estén recibiendo estos fármacos.

Otras enfermedades cardiovasculares

Los pacientes con FA que sufran un episodio de síndrome coronario agudo (SCA) —infarto de miocardio o angina inestable— deberán ser evaluados minuciosamente por su médico para controlar el riesgo de ictus derivado de la FA (tratamiento con ACO), otros episodios cardiovasculares derivados del SCA (tratamiento antiagregante doble) y el aumento del riesgo de hemorragia asociado a la politerapia con ACO y un tratamiento antiagregante doble. A falta de datos recabados en ensayos clínicos prospectivos, las directrices, como las de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) han formulado recomendaciones basándose en el consenso de los expertos. Para los pacientes con FA tras un episodio de SCA o una intervención coronaria percutánea para el SCA, la ESC recomienda una aproximación gradual con un período de politerapia con ACO y tratamiento antiagregante doble, seguido de un OAC más un solo fármaco antiagregante y, al cabo de 1 año, pasar a un tratamiento con un único ACO.

En general, la presencia de insuficiencia cardíaca en pacientes con FA no debería afectar a la elección de anticoagulante. El ensayo COMMANDER HF en fase III (NCT01877915) es el primer estudio prospectivo, aleatorizado, a gran escala, que se está llevando a cabo en la actualidad para evaluar las posibilidades de un nuevo ACO en pacientes con IC (pero sin FA). En el estudio se evalúan la eficacia y la seguridad del rivaroxabán en comparación con el placebo en la reducción del riesgo de muerte, IM o ictus en pacientes con IC crónica y arteriopatía coronaria pronunciada tras hospitalización reciente por empeoramiento de la IC.

Los pacientes con prótesis valvulares, valvulopatía reumática grave u otra valvulopatía mitral no deben recibir tratamiento con NACO. Hasta la fecha solo se ha evaluado el dabigatrán en pacientes con FA y válvulas cardíacas mecánicas. En este estudio de validación de la dosis en fase II (RE-ALIGN), se asoció el uso de dabigatrán a mayores tasas de episodios tromboembólicos y hemorrágicos que con la warfarina, por lo que el estudio se suspendió prematuramente. Actualmente se está investigando la eficacia y la seguridad del rivaroxabán en comparación con los AVK en pacientes con FA y válvulas mitrales bioprotésicas en el RIVERA (NCT02303795), estudio de no inferioridad, aleatorizado, en fase II.

Otros tratamientos concomitantes

El metabolismo de los NACO puede verse afectado por los fármacos que inhiben o inducen las vías de eliminación de la glucoproteína P (P-gp) o del citocromo P450 3A4. Estos son fármacos que se utilizan504frecuentemente para el tratamiento de micosis, VIH y trastornos convulsivos. Los pacientes tratados con antimicóticos azólicos para la micosis, como el ketoconazol, no deben tomar rivaroxabán, apixabán ni dabigatrán ya que comparten las mismas vías de eliminación, lo cual aumenta considerablemente los niveles plasmáticos de anticoagulantes y, por lo tanto, el riesgo de hemorragia. A título excepcional, no se observaron interacciones de interés clínico entre el fluconazol y el rivaroxabán. Los inhibidores de la proteasa del VIH, como el ritonavir, también interfieren en la eliminación del rivaroxabán y el apixabán hasta un grado de interés clínico, por lo que su administración concomitante está contraindicada. Además, debe evitarse el uso de fenitoína, carbamacepina, fenobarbital e hipérico de forma concomitante con el rivaroxabán, pero podrán usarse con precaución junto con el apixabán, ya que reducen los niveles de anticoagulantes y exponen a los pacientes al riesgo de tromboembolia. Se debe tener precaución al coadministrar el dabigatrán con inhibidores de P-gp leves o moderados, como el verapamilo. No deberá administrarse conjuntamente el dabigatrán con tacrolimús, ketoconazol, ciclosporina ni itraconazol. Tampoco podrá administrarse rivaroxabán ni dabigatrán con dronedarona. Según la ficha técnica deledoxabán este no debe administrarse a los pacientes que tomen rifampicina.

También debe tenerse cuidado al administrar conjuntamente los NACO con otros fármacos que aumentan el riesgo de hemorragia, como los antiagregantes plaquetarios (entre otros, el ASA el clopidogrel, la ticlopidina, el prasugrel y el ticagrelor) y los antiinflamatorios no esteroideos. Por lo general, ya no se recomienda el uso del AAS como antitrombótico en pacientes con FA con riesgo moderado o alto de padecer un ictus (CHADS2/CHA2DS2-VASc >0), pero puede recetarse a pacientes con vasculopatías. A menos que se esté cambiando de anticoagulantes, no deberá administrarse warfarina u otros anticoagulantes simultáneamente con un NACO.

Pacientes que requieren procedimientos invasivos

Es posible que los profesionales sanitarios de atención primaria reciban consultas por parte de otros profesionales sanitarios sobre procedimientos invasivos menores, como intervenciones dentales o extracción de cataratas, o que tengan que llevar a cabo una intervención menor en la consulta con un paciente tratado con un NACO. Las intervenciones menores con poco o ningún riesgo de hemorragia se pueden realizar cuando la concentración del NACO sea mínima (es decir, 12 horas [apixabán, dabigatrán] o 24 horas [rivaroxabán, edoxabán] después de la última dosis y antes de la siguiente dosis) sin interrumpir el tratamiento. Debe evitarse realizar la intervención cuando la concentración del fármaco sea máxima (durante las primeras 6‑12 horas tras su administración). Si se considera necesario podrá omitirse una dosis del medicamento administrado dos veces al día y reanudar el tratamiento de manera normal cuando toque la siguiente dosis. Para los procedimientos asociados a un mayor riesgo de hemorragia, para los que debe interrumpirse el tratamiento con ACO, será necesario administrar un tratamiento anticoagulante perioperatorio con heparina si se está administrando un AVK, pero no si se trata de un NACO. La European Heart Rhythm Association (EHRA) y Thrombosis Canada proporcionan unas directrices prácticas que resultan útiles en el uso de los nuevos ACO en tales circunstancias clínicas.

Antes de que el paciente abandone la clínica o la consulta deberá alcanzarse una hemostasia adecuada y no deberá reanudarse el tratamiento con NACO hasta ese momento. Deberá tenerse en cuenta que el efecto anticoagulante máximo con los NACO se alcanza 1-4 horas después de la administración, a diferencia de lo que ocurre con la warfarina, que requiere varios días. Se indicará al paciente que se ponga en contacto con el profesional sanitario responsable en caso de que se produzca una hemorragia posteriormente. Después de las intervenciones dentales, la EHRA y Thrombosis Canada recomiendan que el paciente se enjuague la boca con ácido tranexámico al 5 % durante unos cuantos días después del procedimiento.

Para la cirugía mayor asociada a un riesgo considerable de hemorragia, que implique el uso de anestesia neuroaxial o que comprenda procedimientos para los que no resulte fácil acceder a los lugares de posible hemorragia, como la polipectomía gastrointestinal y la biopsia percutánea de órganos, a menudo se precisa la interrupción del NACO varios días antes de la cirugía. El momento en que debe interrumpirse depende del fármaco, del procedimiento y del riesgo de hemorragia, así como de la actividad renal del paciente. Aunque estas intervenciones pueden efectuarse en el hospital, es importante que el médico de cabecera esté en contacto con el paciente, con el hospital o con el equipo quirúrgico antes y después del procedimiento. Una vez alcanzada la hemostasia deberá reanudarse el tratamiento anticoagulante.

Atentamente,

Alan Bell,
Toronto, ON, Canadá

*Recomendaciones basadas en las fichas técnicas europeas (apixabán, dabigatrán, rivaroxabán) y estadounidenses (edoxabán); pueden existir variaciones en otros lugares. Según la ficha técnica canadiense, no se recomienda el uso de dabigatrán en pacientes con una cifra de enzimas hepáticas tres veces superior al límite superior de la normalidad.