Einführung

In diesem Abschnitt werden die mechanistische Basis der Gerinnungskaskade und die Funktion ihrer verschiedenen Komponenten beschrieben.

In diesem Abschnitt:

Coagulation Cascade Explained

Video to explain the mode of action of coagulation cascade. Play this video to get an overview about the coagulation cascade.

© Bayer AG, 2017 | Freigabe-Nr.: G.MKT.GM.XA.06.2017.1547

Der Gerinnungsprozess

  • Der Gerinnungsprozess, der zu einer Hämostase führt, besteht aus einer komplexen Abfolge von Reaktionen, an denen ungefähr 30 verschiedene Proteine beteiligt sind.
    • Bei diesen Reaktionen wird Fibrinogen, ein lösliches Protein, zu unlöslichen Fibrinsträngen zusammengebaut, die dann zusammen mit Thrombozyten einen stabilen Thrombus bilden.
  • Es sind verschiedene Modelle für die Gerinnungskaskade vorgeschlagen worden.

Das Modell des intrinsischen und extrinsischen Wegs

  • Im Modell des intrinsischen und extrinsischen Wegs wird der Gerinnungsprozess bei der Initiation in zwei getrennte Wege unterteilt.
    • Im extrinsischen Weg wird vermutlich die anfängliche Bildung von aktiviertem Faktor X (Faktor Xa) in Gang gesetzt.
    • Der intrinsische Weg führt zur Amplifikation der Bildung von Faktor Xa.
  • Faktor Xa hat eine zentrale Funktion innerhalb der Gerinnungskaskade, weil der extrinsische und der intrinsische Weg beim Faktor Xa zusammenlaufen.

Das zellbasierte Modell

  • Das zellbasierte Modell berücksichtigt die wichtigen Interaktionen zwischen Zellen, die direkt an der Hämostase beteiligt sind (d. h. TF-tragenden Zellen und Thrombozyten), und Gerinnungsfaktoren.
    • Es gewährt eine genauere Darstellung der Interaktion zwischen der Zellaktivität und den Gerinnungsproteinen, die zur Thrombusbildung und Hämostase führen.
  • Dem zellbasierten Modell zufolge findet die Aktivierung bestimmter Gerinnungsfaktoren an den Membranen von TF-tragenden Zellen und Thrombozyten statt und besteht aus drei Phasen:
    • Initiation
    • Amplifikation
    • Fibrinbildung

Initiation

  • Die Initiation findet nach einer Gefäßverletzung statt, wenn TF-tragende Zellen an Faktor VII binden und diesen aktivieren.
  • Dies führt zur Bildung einer geringen Menge Thrombin.

Amplifikation

  • Eine kleine Thrombinmenge aktiviert Thrombozyten.
  • Der Prothrombinasekomplex (der Faktor Xa und an aktivierte Thrombozyten gebundene Cofaktoren enthält) bewirkt einen plötzlichen Anstieg der Thrombinbildung.

Fibrinbildung

  • In einer Serie von Proteasereaktionen wird das lösliche Protein Fibrinogen von Thrombin zu unlöslichen Fibrinsträngen umgebaut, was zur Thrombusbildung führt.
  • Thrombin aktiviert außerdem Faktor XIII, der den Thrombus durch Vernetzung des Fibrins stabilisiert.

    • In dem so entstehenden Fibrinnetz bleiben die Zellkomponenten des Thrombus (Thrombozyten und/oder Erythrozyten) hängen.

Die zentrale Funktion von Faktor Xa bei der Thrombusbildung

  • Faktor Xa spielt sowohl im ursprünglichen extrinsischen/intrinsischen Modell als auch in dem neueren zellbasierten Modell eine zentrale Rolle im Gerinnungsprozess, der zur Hämostase führt.
    • Faktor Xa, mit aktiviertem Faktor V (Faktor Va) als Cofaktor, propagiert die Gerinnung durch die Umwandlung von Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin (Faktor IIa).
    • Faktor Xa ist entscheidend für die Amplifikation des Gerinnungsprozesses.
    • Ein Faktor-Xa-Molekül katalysiert die Bildung von ungefähr 1000 Thrombinmolekülen.
  • Daher ist die Entwicklung von Wirkstoffen zur Hemmung von Faktor Xa ein attraktives Gebiet in der Arzneimittelforschung.

Fibrinolyse: Wiederherstellung der Durchblutung

  • Fibrinolyse ist der Vorgang, bei dem Fibrin und damit der Thrombus aufgelöst werden.
    • Der Abbau von Fibrin im Thrombus erfolgt durch Plasminogen, der Vorstufe von Plasmin.
    • Bei der Thrombusbildung unterliegen die Plasminogenaktivatoren zunächst einer Hemmung.
    • Erst wenn die strukturelle Integrität der Blutgefäßwand wieder hergestellt ist, beginnen die Endothelzellen mit der Freisetzung von Gewebeplasminogenaktivatoren.
  • Die Fibrinolyse ist die Voraussetzung für eine Wiederherstellung der normalen Durchblutung.
  • Zur Behandlung akuter, lebensbedrohlicher thrombotischer Erkrankungen, beispielsweise eines Herzinfarkts (MI) oder eines ischämischen Schlaganfalls, werden Wirkstoffe eingesetzt, die Plasminogen zu Plasmin umwandeln.

Die Funktion von Mikropartikeln und von P-Selectin

  • Im Rahmen der laufenden Forschung wurden weitere Komponenten des Gerinnungsprozesses, beispielsweise Mikropartikel und P-Selectin, identifiziert.
  • Mikropartikel sind unregelmäßig geformte Vesikel, die kleiner als Thrombozyten sind (<1 μm im Durchmesser).

    • Sie entstehen aus der Plasmamembran von Blutzellen bei der Zellaktivierung, beim programmierten Zelltod oder bei Exposition der Zellen gegenüber einer Scherbelastung.
  • P-Selectin ist ein Zelladhäsionsmolekül, das an der Innenseite von Blutgefäßen und auf aktivierten Thrombozyten vorkommt.
  • Sowohl Mikropartikel als auch P-Selectin wirken in der Amplifikationsphase der Gerinnung thrombosefördernd.
    • Bei der Thrombusbildung lagern sich Thrombozyten an der Stelle der Gefäßverletzung an, werden aktiviert und exprimieren P-Selectin.
    • P-Selectin wiederum bindet an TF-tragende Mikropartikel, wodurch diese die Fähigkeit erlangen, an aktivierte Thrombozyten zu binden.
    • Daraufhin bindet TF von den Mikropartikeln an Faktor VII und bewirkt dessen Aktivierung.

Störungen des Gerinnungssystems

  • Thrombophilie ist eine angeborene oder erworbene Störung des Gerinnungssystems, die zu einem erhöhten Thromboserisiko führt.
  • Eine Thrombophilie findet man typischerweise bei:

    • Patienten mit rezidivierender VTE oder einer lebensbedrohlichen VTE
    • Patienten < 45 Jahren mit VTE
    • Patienten mit VTE und familiär auftretender VTE
    • Patienten, die eine VTE ohne Vorliegen offensichtlicher Risikofaktoren entwickeln
    • Frauen nach multiplen Spontanaborten oder Totgeburten
  • Bei ungefähr einem Drittel der Patienten mit VTE liegt eine angeborene Thrombophilie vor.
    • Die häufigsten Formen stehen in Zusammenhang mit genetischen Mutationen von Faktor V (Faktor-V-Leiden-Mutation) und von Prothrombin (Faktor II).
    • In seltenen Fällen liegt ein Mangel der natürlichen Antikoagulanzien Protein C, Protein S und Antithrombin vor.

Freigabe-Nr.: G.MKT.GM.XA.08.2016.1048

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