Sekundärprävention eines ACS

Dieser Abschnitt befasst sich mit der Sekundärprävention eines ACS und mit der Bedeutung der Antikoagulation, der Thrombozytenaggregationshemmung und der Begleittherapie.

In diesem Abschnitt:

Antikoagulationstherapie

Einführung

Durch die routinemäßige Gabe von einem oder von zwei Plättchenhemmern (d. h. entweder nur ASS oder ASS in Kombination mit einem P2Y12 -Inhibitor bei der dualen Plättchenhemmung) haben sich die Langzeitergebnisse bei ACS-Patienten erheblich verbessert. Dennoch beträgt das Risiko eines ACS-Rezidivs nach einem ersten Ereignis immer noch ungefähr 10 % pro Jahr,, wobei die meisten dieser Rezidive nach der Entlassung aus dem Krankenhaus auftreten.

Der Nutzen einer dualen Plättchenhemmung ist klar ersichtlich, aber die Restrate der Rezidive muss weiter gesenkt werden. Eine Möglichkeit besteht darin, zusätzlich zu dem Plättchenhemmer ein Antikoagulans anzuwenden. Die Begründung für diese Kombination steckt in der Tatsache, dass die Thrombenbildung bei einem ACS über zwei Mechanismen erfolgt:

  • die Thrombozytenaktivierung
  • die Thrombinbildung (die nach dem Ereignis einige Zeit anhält). Die Thrombusbildung beinhaltet die thrombinvermittelte Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin, wobei die Thrombinkonzentration letztendlich die Fibrinstruktur bestimmt.
Antikoagulanzien und Plättchenhemmer sind gegen unterschiedliche Mechanismen bei der Gerinnselbildung gerichtet
Antikoagulanzien und Plättchenhemmer sind gegen unterschiedliche Mechanismen bei der Gerinnselbildung gerichtet
ADP: Adenosindiphosphat;
GP: Glykoprotein

Therapiekonzepte rein auf der Basis von Plättchenhemmern zielen nur auf einen der beiden an der Gerinnselbildung beteiligten Mechanismen ab. Die zusätzliche Gabe eines Antikoagulans blockiert dagegen beide Mechanismen. In den ersten Studien zur Anwendung einer antithrombozytären Therapie mit ASS und dem Antikoagulans Warfarin zur Sekundärprävention von ACS ergab sich ein erhöhtes Blutungsrisiko trotz der Verringerung der Rate thromboembolischer Ereignisse. Die Akzeptanz dieses Ansatzes war aber begrenzt. In den Leitlinien heißt es, dass eine duale Plättchenhemmung nur bei bestimmten Patienten erwogen werden sollte, beispielsweise bei solchen mit VHF und einem CHA2DS2-VASc-Score ≥ 2, kürzlicher VTE, linksventrikulärem Thrombus oder einer mechanischen Herzklappenprothese.

Neuere Studien zur Anwendung einer Kombinationstherapie mit Antikoagulanzien und Plättchenhemmern

Es wurden Studien zur Anwendung der NOAK Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban zur Sekundärprävention bei ACS durchgeführt. Bislang konnte nur für niedrig dosiertes Rivaroxaban und nur bei einer bestimmten Teilgruppe von Patienten ein positives Nutzen-Risiko-Profil aufgezeigt werden, sodass der Wirkstoff in mehreren Ländern weltweit eine entsprechende Zulassung erhielt. In der ATLAS ACS 2 TIMI 51-Studie wurden bei Patienten unter Behandlung mit einer Standardtherapie zur Thrombozytenaggregationshemmung (Thienopyridin plus ASS oder nur ASS) sowie zusätzlich mit 2,5 mg Rivaroxaban 2 x täglich folgende Ergebnisse festgestellt:

  • Eine signifikante Verringerung der kardiovaskulären Sterbefälle, MI und Schlaganfälle insgesamt über 24 Monate im Vergleich zu einer rein antithrombozytären Therapie (9,1 % vs. 10,7 %; Hazard Ratio 0,84; p=0,02)
  • Ein signifikanter Anstieg der Rate schwerer Blutungen (1,8 % vs. 0,6 %; Hazard Ratio 3,46; p< 0,001), aber ohne signifikanten Anstieg der Fälle tödlicher intrakranieller Blutungen und tödlicher Blutungen

Bei ausgewählten Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern ohne Schlaganfall oder TIA in der Anamnese wurden bei Anwendung von 2,5 mg Rivaroxaban 2 x täglich folgende Beobachtungen gemacht:

  • Die Rate der tödlichen Blutungen war ähnlich wie bei einer rein antithrombozytären Therapie (0,1 % vs. 0,3 %)
  • Die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität waren signifikant reduziert (um 45 % bzw. 42 %)

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde 2,5 mg Rivaroxaban 2 x täglich in Europa (jedoch nicht in den USA) als Ergänzung zu einer antithrombozytären Standardtherapie mit Thienopyridin plus ASS oder nur mit ASS für Patienten nach kürzlichem ACS-Ereignis mit erhöhten kardialen Biomarkern ohne Schlaganfall oder TIA in der Anamnese zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse zugelassen.

Risikofaktoren für das Auftreten von Blutungen

Der Nutzen der Ergänzung einer Therapie zur Thrombozytenaggregationshemmung mit einem Antikoagulans bei der Sekundärprävention von ACS ist gegen das damit einhergehende erhöhte Blutungsrisiko abzuwägen. Im klinischen Entscheidungsprozess sind daher Risikostratifizierungssysteme hilfreich, die eine Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko ermöglichen.

Ausgehend von Register- oder Studienkohorten sind mehrere solcher Risikostratifizierungssysteme zur Beurteilung des Kurzzeitblutungsrisikos bei Patienten mit ACS entwickelt worden. Dazu zählen die CRUSADE- und ACTION-Scores und ein von Mehran et al. auf der Grundlage von Daten aus den Studien ACUITY und HORIZONS entwickelter Score; in allen drei Systemen gelten weibliches Geschlecht, Niereninsuffizienz und Anämie als Risikofaktoren. Sowohl der CRUSADE-Score als auch der ACTION-Score liefern eine Prognose des Risikos stationärer schwerer Blutungen; Scores in der Größenordnung von ≤ 20, 21–30, 31–40, 41–50 und > 50 stehen für ein sehr niedriges, niedriges, mittleres, hohes bzw. sehr hohes Blutungsrisiko. Der Score von Mehran et al. liefert eine Vorhersage des Risikos für Nicht-Koronararterien-Bypass-Blutungen innerhalb von 30 Tagen; Scores von < 10, 10–14, 15–19 und ≥ 20 stehen für ein niedriges, mittleres, hohes und sehr hohes Blutungsrisiko. Verglichen mit dem HAS-BLED-Scoring-System zur Beurteilung des Blutungsrisikos bei Patienten mit VHF sind die Scoring-Systeme zur Einstufung des Blutungsrisikos bei ACS weniger umfassend geprüft.

Risikostratifizierungssysteme zur Beurteilung des Kurzzeit-Blutungsrisikos bei Patienten mit ACS
CRUSADE (2009) Mehran et al. (2010) ACTION (2011)
Patientenstamm 71.277 gemeindenah behandelte Patienten mit NSTEMI 13.819 Patienten mit UA oder NSTEMI in der ACUITY-Studie und 3602 Patienten mit STEMI in der HORIZONS-AMI-Studie 72.313 Patienten, die wegen STEMI oder NSTEMI in den Krankenhäusern, die sich an der ACTION-Registerstudie beteiligten, stationär aufgenommen wurden
Validierungskohorte 17.857 Patienten 17.960 Patienten
Kategorie Variable Score Variable Score Variable Score
Geschlecht Männlich
Weiblich
0
8
Männlich
Weiblich
0
8
Männlich
Weiblich
0
4
Ausgangswerte der Nierenfunktion KrCl (ml/min)
≤15
>15–30
>30–60
>60–90
>90–120
>120


39
35
28
17
7
0
sKr (mg/dl)
<1.0
1.0–1.19
1.2–1.39
1.4–1.59
1.6–1.79
1.8–1.99
>2.0

0
2
3
5
6
8
10
sKr (mg/dl)
<0.8
0.8–1.59
1.6–1.99
2.0–2.99
3.0–3.99
4.0–4.99
5.0–5.99
≥6
Em diálise

0
1
2
4
6
8
10
11
11
Anämiestatus Hämatokrit(%)
<31
31–33.9
34–36.9
37–39.9
≥40


9
7
3
2
0
Keine Anämie
Anämiea
0
+6
Hämoglobin (g/dl)
<5
5–7.9
8–9.9
10–10.9
11–13.9
14–15.9
≥16


17
15
13
12
9
6
2
Anzeichen einer Herzinsuffizienz? Nein
Ja
0
7
Nein
Ja – Nur HI
Ja – HI mit Schock
0
3
15
Systolischer Blutdruck (mmHg) ≤90
91–100
101–120
121–180
181–200
≥201
10
8
5
1
3
5
≤90
91–100
101–120
121–140
141–170
171–200
≥201
4
3
2
1
0
1
2
Vorangegangene Gefäßkrankheit? Nein
Ja b
0
6
Nein
Ja c
0
3
Herzfrequenz (Schläge pro Minute) <70
71–80
81–90
91–100
101–110
111–120
≥120
0
1
3
6
8
10
11
≤40
41–60
61–70
71–80
81–100
101–110
111–120
121–130
131–150
≥151
0
2
3
5
6
8
9
11
12
14
Diabetes mellitus? Nein
Ja
0
6
Nein
Ja
0
3
Alter (Jahre) <50
50–59
60–69
70–79
≥80
0
3
6
9
12
≤40
41–50
51–60
61–70
71–80
81–90
≥91
0
1
2
3
4
5
6
Antithrombotische Medikamente Heparin + GPI
Bivalirudin-Monotherapie
0

–5
Frühere Anwendung von Warfarin?
Nein
Ja


0
2
ACS im klinischen Bild/EKG-Veränderungen STEMI
NSTEMI mit erhöhten Biomarkern
NSTEMI with unauffälligen Biomarkern
6

2

0
Keine ST-Veränderungen
ST-Senkung (oder transiente Hebung)
ST-Hebung
0

3



7
Sonstige Kriterien Leukozyten (109/l)
<10
10–11.99
12–13.99
14–15.99
16–17.99
18–19.99
>20



0
2
3
5
6
8
10
Körpergewicht (kg)
≤50
51–70
71–100
101–120
121–140
≥141


5
4
3
2
1
0

aAnämie ist definiert als Hämoglobinspiegel < 13 g/dl bei männlichen Patienten und < 12 g/dl bei weiblichen Patienten; bVorangegangene Gefäßkrankheit war definiert als periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Schlaganfall in der Anamnese; cVorangegangene Gefäßkrankheit war definiert als pAVK in der Anamnese GPI: Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer; sKr: Serumkreatinin

Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern

Einführung

Auch nach einem ACS-Ereignis bleiben die Thrombozyten noch eine erhebliche Zeit lang aktiviert und die Thrombinbildung dauert an, sodass für die Patienten ein Risiko des Auftretens weiterer ischämischer Ereignisse besteht. Es gibt jedoch Möglichkeiten zur Sekundärprävention.

Die Thrombozytenaggregationshemmung ist der Grundstein der Therapiekonzepte zur Prävention eines ACS-Rezidivs:

  • ASS senkt das Risiko schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit erhöhten Risiko, darunter auch bei solchen mit vorangegangenen oder akuten Ereignissen
  • Die Ergänzung der ASS-Therapie mit einem zweiten Plättchenhemmer (z. B. Clopidogrel oder mit einem der neueren P2Y12-Hemmer Prasugrel und Ticagrelor)bringt nachweislich zusätzlichen Nutzen.
Zugelassene Plättchenhemmer für die Sekundärprävention von ACS
Arzneimittel Ziel Dosis/Behandlung Unterstützende Daten
ASS Irreversible Hemmung des COX-1-Enzyms Täglich 75–325 mg Metaanalyse von 195 klinischen Studien
Thienopyridine Irreversible Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 Clopidogrel: täglich75 mg

Prasugrel:
täglich 10 mg
CURE (Clopidogrel + ASS)

TRITON-TIMI 38 (Prasugrel + ASS)

TRILOGY ACS (Prasugrel vs. Clopidogrel)
Ticagrelor (Non-Thienopyridin) Reversible Bindung an P2Y12, nicht-kompetitiv gegenüber ADP Zweimal täglich 90 mg PLATO (Ticagrelor + ASS)

ADP: Adenosindiphosphat; COX-1: Cyclooxygenase-1

Leitlinienempfehlungen

Alle Patienten sollten bei der Entlassung aus dem Krankenhaus unter Behandlung mit Plättchenhemmern stehen, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Die meisten Leitlinien empfehlen, ASS dauerhaft einzunehmen, wohingegen Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor in der Regel bis zu 12 Monate lang nach einem ACS-Ereignis gegeben werden sollen, unabhängig von der anfänglichen Behandlungsstrategie.

Leitlinien für die Therapie mit Plättchenhemmern zur akuten, subakuten und langfristigen Sekundärprävention von ACS unter Angabe des Jahres der letzten Aktualisierung
ACCP ESC ACC/AHA
Datum der Veröffentlichung 2012 2015 2014
UA/NSTEMI
Kein Stent Täglich 75–100 mg ASS PLUS
2 x täglich 90 mg Ticagrelor oder
täglich 75 mg Clopidogrel
Empfohlen für 12 Monate
Nach 12 Monaten:
Täglich 75–100 mg ASS oder
täglich 75 mg Clopidogrel
150–300 mg ASS zur Aufsättigung, dann täglich 75–100 mg zur Langzeitanwendung PLUS einen P2Y12-Hemmer für 12 Monate; wahlweise:
  • 180 mg Ticagrelor zur Aufsättigung, dann zweimal täglich 90 mga
  • 60 mg Prasugrel zur Aufsättigung, dann täglich 10 mgb,c
  • 300–600 mg Clopidogrel zur Aufsättigung, dann täglich 75 mgd
162–325 mg ASS sofort nach Manifestation, dann eine Erhaltungsdosis mit täglich 81–162 mg ASS zur dauerhaften Gabe PLUS einen P2Y12-Hemmer für bis zu 12 Monate; wahlweise:
  • 300 oder 600 mg Clopidogrel zur Aufsättigung, dann täglich 75 mg
  • 180 mg Ticagrelor zur Aufsättigung, dann zweimal täglich 90 mge
Unbeschichteter Metallstent Täglich 75–100 mg ASS, zweimal täglich 90 mg Ticagrelor, täglich 75 mg Clopidogrel oder täglich 10 mg Prasugrel. Empfohlene Dauer: 12 Monate, Mindestdauer: 1 Monat. Nach 12 Monaten:
Täglich 75–100 mg ASS oder
täglich 75 mg Clopidogrel
Siehe oben 162–325 mg ASS sofort nach Manifestation, dann eine Erhaltungsdosis mit täglich 81–162 mg ASS zur dauerhaften Gabef PLUS einen P2Y12-Hemmer für mindestens 12 Monatef oder länger; wahlweise:
  • 300 oder 600 mg Clopidogrel zur Aufsättigung, dann täglich 75 mg
  • 60 mg Prasugrel zur Aufsättigung, dann täglich 10 mgc
  • 180 mg Ticagrelor zur Aufsättigung, dann zweimal täglich 90 mge
Medikamentenbeschichteter Stent Täglich 75–100 mg ASS, zweimal täglich 90 mg Ticagrelor, täglich 75 mg Clopidogrel oder täglich 10 mg Prasugrel.
Empfohlene Dauer: 12 Monate, Mindestdauer: 3-6 Monate.
Nach 12 Monaten: Täglich 75–100 mg ASS oder
täglich 75 mg Clopidogrel
Wie bei einem unbeschichteten Metallstent Wie bei einem unbeschichteten Metallstent
Datum der Veröffentlichung 2012 2012 2013
STEMI
Kein Stent Wie bei UA/NSTEMI Bei Patienten, die keine Reperfusionstherapie erhalten haben:
150–500 mg ASS zur Aufsättigung, dann täglich 75–100 mg zur dauerhaften Gabe PLUS täglich 75 mg Clopidogrel für mindestens 1 Monat und bis zu 12 Monate lang

Bei Patienten nach Fibrinolyse:
150–500 mg ASS zur Aufsättigung, dann täglich 75–100 mg zur dauerhaften Gabe PLUS 300 mg Clopidogrel zur Aufsättigung,
dann täglich 75 mg bis zu 12 Monate

Bei Patienten nach einer PCI ohne Stentplatzierung:i
150–500 mg ASS zur Aufsättigung, dann täglich 75–100 mg zur dauerhaften Gabe PLUS einen P2Y12-Hemmer für bis zu 12 Monate; wahlweise:
  • 600 mg Clopidogrel
    zur Aufsättigung, dann täglich 75 mg
  • 60 mg Prasugrel zur Aufsättigung, dann täglich 10 mgc,j,k
  • 180 mg Ticagrelor zur Aufsättigung, dann zweimal täglich 90 mg

Bei ausgewählten Patienten unter Behandlung mit ASS und Clopidogrel:
Bei Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko kann niedrig dosiertes Rivaroxaban (zweimal täglich 2,5 mg) erwogen werden
Bei Patienten nach Fibrinolyse:
162–325 mg ASS zur Aufsättigung, dann täglich 81–325 mg als Erhaltungsdosis zur dauerhaften Gabe PLUS 300 mg Clopidogrel zur Aufsättigung und anschließend täglich 75 mg für mindestens 14 Tage und bis zu 12 Monate lang

Bei Patienten nach einer PCI ohne Stentplatzierung: Die Empfehlungen entsprechen denen für einen unbeschichteten Metallstent
Unbeschichteter Metallstent Wie bei UA/NSTEMI Wie empfohlen für Patienten nach PCI ohne Stentplatzierung: Die duale Plättchenhemmung mit ASS plus einem P2Y12-Hemmer muss bis zu 12 Monate fortgesetzt werden, wobei eine Therapiedauer von 1 Monat das absolute Minimum ist 162–325 mg ASS zur Aufsättigung, dann täglich 81–325 mg zur dauerhaften Gabef PLUS einen P2Y12Hemmer für 12 Monate; wahlweise:
  • 600 mg Clopidogrel zur Aufsättigung, dann täglich 75 mg
  • 60 mg Prasugrel zur Aufsättigung, dann täglich 10 mgc
  • 180 mg Ticagrelor zur Aufsättigung, dann zweimal täglich 90 mge
Medikamentenbeschichteter Stent Wie bei UA/NSTEMI Wie empfohlen für Patienten nach PCI ohne Stentplatzierung: Die duale Plättchenhemmung mit ASS plus einem P2Y12-Hemmer muss bis zu 12 Monate fortgesetzt werden, wobei eine Therapiedauer von 6 Monaten das absolute Minimum ist Wie vorstehend, jedoch kann der P2Y12-Hemmer über 12 Monate hinaus gegeben werden

a Ticagrelor wird für alle Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko für ischämische Ereignisse empfohlen (z. B. bei erhöhtem Troponinspiegel), unabhängig von der anfänglichen Behandlungsstrategie, auch für Patienten, die mit Clopidogrel vorbehandelt wurden (das abgesetzt werden sollte, wenn eine Therapie mit Ticagrelor begonnen wird); b Prasugrel wird für nicht mit P2Y12 vorbehandelte Patienten empfohlen, bei denen die anatomischen Gegebenheiten der Herzkranzgefäße bekannt sind und die für eine PCI vorgesehen sind, es sei denn, es besteht ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder es liegen andere Gegenanzeigen vor; c Prasugrel ist kontraindiziert bei Patienten mit Schlaganfall oder TIA in der Anamnese; d Clopidogrel wird empfohlen für Patienten, für die Ticagrelor oder Prasugrel ungeeignet ist; e Bei Anwendung von Ticagrelor beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von ASS 81 mg täglich; f Die bevorzugte ASS-Erhaltungsdosis beträgt 81 mg täglich; g Wenn das blutungsbedingte Morbiditätsrisiko gegenüber dem voraussichtlichem Nutzen einer Therapie mit dem P2Y12-Hemmer in der empfohlenen Dauer nach Implantation eines Stents überwiegt, ist eine frühere Beendigung (z. B. vor Ablauf von 12 Monaten) der Therapie mit dem P2Y12-Hemmer vertretbar; hEine Aufsättigungsdosis von 300 mg nur für Patienten ≤ 75 Jahre; Patienten > 75 Jahre sollten eine 75-mg-Dosis erhalten; i Bei Patienten nach PCI wird eine duale Plättchenhemmung empfohlen, bei der ASS und Prasugrel oder ASS und Ticagrelor gegenüber der Gabe von ASS in Kombination mit Clopidogrel zu bevorzugen ist; j Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollten als tägliche Erhaltungsdosis 5 mg Prasugrel erhalten; k Prasugrel wird für Patienten ≥ 75 Jahre nicht generell empfohlen; im Bedarfsfall sollte eine Erhaltungsdosis von 5 mg pro Tag angewendet werden.
ACC: American College of Cardiology; ACCP: American College of Chest Physicians; AHA: American Heart Association; ESC: European Society of Cardiology

Begleittherapie

Das Management von Grunderkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes, Fettstoffwechselstörungen) und anderer Risikofaktoren mithilfe von Medikamenten und einer Umstellung der Lebensweise ist ein wichtiger Teil der Strategien zur Sekundärprävention nach ACS.

Folgende Wirkstofftypen werden ebenfalls für die Anwendung zur Sekundärprävention empfohlen:

  • β¬-Blocker – sie verlangsamen die Herzfrequenz, senken den Blutdruck und reduzieren die Kontraktilität, sodass der Sauerstoffverbrauch im Herzmuskel gesenkt wird
  • ACE-Hemmer – sie verringern das ventrikuläre Remodeling und wirken einer weiteren Verschlechterung der Ventrikelleistung bei Patienten mit verringerter linksventrikulärer systolischer Funktion nach MI entgegen
  • Angiotensinrezeptorblocker – sie reduzieren ebenfalls das ventrikuläre Remodeling
  • Statine – zu den Vorteilen einer Senkung der Konzentration der Lipoproteine niedriger Dichte (Low-Density-Lipoproteine) mithilfe von Statinen zählen Plaquestabilisierung, Wiederherstellung der Endothelfunktion und entzündungshemmende Wirkungen
  • Aldosteronantagonisten – sie blockieren die bei kardiovaskulären Erkrankungen ungünstige Aktivierung von Mineralkortikoidrezeptoren

Vorapaxar, ein Antagonist des Protease-aktivierten Rezeptors (PAR-1), ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration bei Patienten mit MI, aber ohne Schlaganfall/TIA in der Vorgeschichte als Ergänzung zum Behandlungsstandard zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse zugelassen worden, ist derzeit jedoch in den Leitlinienempfehlungen noch nicht berücksichtigt.Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) empfahl unlängst in einer positiven Stellungnahme die folgende Erweiterung der bestehenden Indikation:

Vorapaxar (Zontivity®, Merck) ist indiziert zur Verringerung atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten:

  • mit MI in der Vorgeschichte, bei gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsäure und, falls erforderlich, Clopidogrel, oder
  • mit symptomatischer pAVK, bei gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsäure oder, falls erforderlich, Clopidogrel

Abgesehen von der medikamentösen Behandlung wird Patienten nach einem ACS-Ereignis angeraten, ihre Lebensweise umzustellen, um ihr kardiovaskuläres Risiko insgesamt zu senken. Dazu zählen:

  • Rauchstopp
  • Regelmäßige Bewegung
  • Gewichtsreduktion bei Patienten mit hohem Body Mass Index und/oder großem Taillenumfang
  • Reduzierung des Verzehrs von Salz und gesättigten Fetten
  • Steigerung des Verzehrs von Obst, Gemüse, Vollkorngetreideprodukten, magerem Fleisch und Fisch

Freigabe-Nr.: G.MKT.GM.XA.08.2016.1047

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