Neuartige orale Antikoagulanzien zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern: Vorgehensweise bei schwierig zu behandelnden Patienten

Alan Bell, MD, CCFP

Sehr geehrte Damen und Herren,

bei vielen Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) liegen noch weitere chronische oder kurzzeitige Erkrankungen oder Faktoren vor, die die Behandlung erschweren. Eine Antikoagulationstherapie zur Prävention von VHF-bedingtem Schlaganfall ist besonders problematisch, wenn die Patienten Begleitmedikamente einnehmen, weil zahlreiche Arzneimittelwechselwirkungen mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie etwa Warfarin bestehen. Für die Patienten bedeutet dies, dass sie möglicherweise unzureichend vor ischämischen Ereignissen geschützt sind oder ihr Blutungsrisiko erhöht ist. Bei den neuartigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) gibt es weniger Wechselwirkungen mit gängigen Medikamenten. Für diese Arzneimittel wurden eine mit Warfarin vergleichbare Wirksamkeit und ein einheitliches Sicherheitsprofil bei einem breiten Patientenspektrum (in Bezug auf Alter, Geschlecht und Anzahl der Schlaganfallrisikofaktoren) aufgezeigt. Nichtdestotrotz ist es wichtig, dass Allgemeinmediziner – die viele dieser Patienten im Rahmen der Routineversorgung behandeln – wissen, welche Patientengruppen vor allem eine engmaschigere Verlaufsbeobachtung und/oder Dosisanpassungen benötigen, wenn sie mit Rivaroxaban, Apixaban oder Dabigatran behandelt werden (Edoxaban ist inzwischen auch in den USA und in Japan erhältlich).

Niereninsuffizienz*

Niereninsuffizienz ist ein wichtiges Thema in der allgemeinmedizinischen Primärversorgung, vor allem im Hinblick darauf, dass Patienten mit VHF meist älter sind und eine altersbedingt zurückgehende Nierenfunktion aufweisen. Alle NOAK werden bis zu einem gewissen Grad über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit VHF und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatin-Clearance [KrCl] 30–49 ml/min) ist auf der Grundlage von Daten aus der randomisierten Phase-III-Studie ROCKET AF eine verringerte Rivaroxaban-Dosis (15 mg einmal täglich anstatt der üblichen 20 mg einmal täglich) zugelassen. Bei den anderen NOAK sind Dosisreduzierungen komplexer und hängen von weiteren Patientenfaktoren ab, beispielsweise vom Alter und Körpergewicht (siehe Tabelle). Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion (KrCl 15–29 ml/min) wurden in den Phase-III-Studien nicht untersucht. In einigen Ländern/Regionen ist die vorsichtige Anwendung einiger NOAK bei solchen Patienten jedoch zulässig (diesbezüglich sind die Angaben in der jeweils zugelassenen Fachinformation zu beachten). Dabigatran darf bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion jedoch nicht angewendet werden, weil ungefähr 80–85 % der Dosis über die Nieren ausgeschieden wird. Patienten mit Nierenversagen (KrCl < 15 ml/min) sollten nicht mit NOAK behandelt werden. Für solche Patienten sind VKA gegebenenfalls besser geeignet, weil sie in viel geringerem Maß über die Nieren eliminiert werden (dennoch ist mitunter eine Dosisanpassung erforderlich).

Bei Patienten mit normaler bzw. nur leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (KrCl 50–80 ml/min) ist unter Rivaroxaban, Apixaban oder Dabigatran keine Dosisanpassung notwendig. Der US-Fachinformation zufolge sollte Edoxaban aufgrund einer verringerten Wirksamkeit in klinischen Studien nicht bei Patienten mit KrCl > 95 ml/min angewendet werden, vermutlich weil bei diesen Patienten eine schnellere Elimination stattfindet.

Bei älteren Patienten, die mit einem NOAK behandelt werden, sollte die Nierenfunktion regelmäßig anhand der Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (Cockcroft-Gault-Formel) kontrolliert werden.

Arzneimittel Zugelassene Dosierungspläne bei Patienten mit Vorhofflimmern nach Nierenfunktion und anderen Faktoren*
  Normale Dosis Angepasste Dosis

(Patienten, bei denen diese Dosis angewendet werden sollte)
Dosis bei schwerer Niereninsuffizienz (KrCl 15–29 ml/min) Nierenversagen (KrCl < 15 ml/min)
Dabigatran 150 mg 2 x täglich 110 mg 2 x täglich

(bei Patienten ≥ 80 Jahre oder unter Behandlung mit Verapamil; eine Dosisreduzierung ist auch bei Patienten ≥ 75 Jahre mit ≥ 1 Risikofaktor für Blutungen, z. B. KrCl 30–49 ml/min zu erwägen)
Kontraindiziert in Europa und Kanada Kontraindiziert
Rivaroxaban 20 mg 1 x täglich

(KrCl ≥ 50 ml/min)
15 mg 1 x täglich

(KrCl 30–49 ml/min)
15 mg 1 x täglich in Ländern, wo eine Zulassung für diese Patienten vorliegt Nicht empfohlen
Apixaban 5 mg 2 x täglich 2,5 mg 2 x täglich

(bei Patienten mit ≥ 2 der Folgenden: sKr ≥ 133 µmol/l; Alter ≥ 80 Jahre; Gewicht ≤ 60 kg)
2,5 mg 2 x täglich in Ländern, wo eine Zulassung für diese Patienten vorliegt Nicht empfohlen
Edoxaban 60 mg 1 × täglich
(KrCl 50–95 ml/min)
30 mg 1 × täglich
(KrCl 30–49 ml/min)
30 mg 1 × täglich Nicht empfohlen

* Basierend auf den Fachinformationen in Europa und Kanada; in anderen Ländern existieren ggf. Abweichungen.
Zur vorsichtigen Anwendung und nicht in allen Ländern/Gebieten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz zugelassen – es ist die jeweilige Fachinformation zu beachten.
Nur zugelassen in den USA und in Japan. Die Angaben stammen aus der US-Fachinformation.

KrCl: Kreatinin-Clearance; sKr: Serumkreatinin.

Leberinsuffizienz*

Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion können NOAK erhalten. Apixaban und Rivaroxaban sind kontraindiziert bei Patienten mit Leberkrankheit einhergehend mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko; bei Rivaroxaban umfasst dies ggf. Patienten der Child-Pugh-Klasse B und C. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) wird Apixaban nicht empfohlen. Dabigatran ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberinsuffizienz bzw. Leberkrankheit, bei denen von einer Auswirkung auf das Überleben auszugehen ist, und wird nicht empfohlen, wenn die Leberenzyme auf mehr als das Doppelte der oberen Normgrenze erhöht sind. Apixaban und Dabigatran können Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) mit Vorsicht gegeben werden. Bei Patienten mit Leberkrankheit in der Vorgeschichte bzw. aktiver Leberkrankheit sollte bei Anwendung dieser Arzneimittel die Leberfunktion kontrolliert werden.

Andere kardiovaskuläre Erkrankungen

Bei Patienten mit VHF und akutem Koronarsyndrom (ACS) – Myokardinfarkt oder instabile Angina – ist hinsichtlich des Managements des VHF-bedingten Schlaganfallrisikos (Therapie mit oralen Antikoagulanzien), weiterer kardiovaskulärer Ereignisse infolge des ACS (duale Plättchenhemmung) und des erhöhten Blutungsrisikos in Zusammenhang mit der kombinierten Gabe oraler Antikoagulanzien und der dualen antithrombozytären Therapie eine sorgfältige ärztliche Beurteilung erforderlich. In Ermangelung prospektiver klinischer Studiendaten geben Leitlinien, beispielsweise die der European Society of Cardiology (ESC) Empfehlungen, die sich auf den Expertenkonsens berufen. Bei Patienten mit VHF nach einem ACS-Ereignis und/oder einer perkutanen Koronarintervention wegen ACS empfiehlt die ECS einen stufenweisen Ansatz mit einer anfänglich kombinierten Gabe eines oralen Antikoagulans und einer dualen Plättchenhemmung und anschließend eines oralen Antikoagulans und einer vereinfachten antithrombozytären Therapie mit nur einem Präparat. Nach 1 Jahr kann die Behandlung dann nur mit einem oralen Antikoagulans fortgesetzt werden.

Allgemein spielt das Vorliegen einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit VHF bei der Wahl des Antikoagulans keine Rolle. Die laufende Phase-III-Studie COMMANDER HF (NCT01877915) ist die erste große randomisierte prospektive Studie zur Beurteilung des Potenzials eines NOAK bei Patienten mit Herzinsuffizienz (aber ohne VHF). Die Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zu einem Placebo hinsichtlich der Senkung des Risikos für Tod, MI oder Schlaganfall bei Patienten mit chronischer Herzschwäche und signifikanter koronarer Herzkrankheit nach kürzlich erfolgter stationärer Behandlung aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Patienten mit einer Herzklappenprothese oder mit schwerer rheumatischer oder sonstiger Mitralklappenkrankheit sollten keine NOAK-Therapie erhalten. Bislang wurde lediglich Dabigatran bei Patienten mit VHF und mechanischer Herzklappe untersucht. In dieser Phase-II-Studie zur Dosisvalidierung (RE-ALIGN) war Dabigatran verglichen mit Warfarin mit erhöhten Häufigkeiten von thromboembolischen Ereignissen und Blutungsereignissen assoziiert, und die Studie wurde vorzeitig beendet. In der randomisierten Phase-II-Nichtunterlegenheitsstudie RIVERA (NCT02303795) werden zurzeit die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zu VKA bei Patienten mit VHF und biologischer Mitralklappenprothese untersucht.

Andere Begleitmedikationen*

Arzneimittel mit hemmender oder induktiver Wirkung auf die über P-Glykoprotein (P-gp) oder Cytochrom P450 3A4 laufenden Eliminierungswege beeinflussen unter Umständen die Verstoffwechselung von NOAK. Viele dieser Substanzen werden für das Management von Pilzinfektionen, von HIV und von Anfallserkrankungen eingesetzt. Patienten, die Azol-Antimykotika gegen Pilzinfektionen einnehmen, z. B. Ketoconazol, sollten nicht mit Rivaroxaban, Apixaban oder Dabigatran behandelt werden, weil deren Elimination über dieselben Stoffwechselabläufe erfolgt, sodass sich die Plasmaspiegel der Antikoagulanzien und damit auch das Blutungsrisiko beträchtlich erhöhen. Einzig Fluconazol zeigt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Rivaroxaban. Auch HIV-Proteasehemmer wie Ritonavir beeinflussen die Elimination von Rivaroxaban und Apixaban in klinisch relevantem Maß, deshalb ist die gemeinsame Anwendung kontraindiziert. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut sollten bei Einnahme von Rivaroxaban vermieden und zusammen mit Apixaban vorsichtig angewendet werden, weil sie die Antikoagulansspiegel senken und die Patienten einem Thromboembolierisiko aussetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran mit leichten bis mittelstarken Hemmern von P-gp, beispielsweise Verapamil, ist Vorsicht geboten. Dabigatran darf nicht zusammen mit Tacrolimus, Ketoconazol, Cyclosporin oder Itraconazol verabreicht werden, und weder Rivaroxaban noch Dabigatran sollten zusammen mit Dronedaron verabreicht werden. Der US-Fachinformation zufolge darf Edoxaban nicht bei Patienten unter Behandlung mit Rifampicin (Rifampin) angewendet werden.

Auch bei gleichzeitiger Anwendung von NOAK und anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, beispielsweise antithrombozytären Substanzen (einschließlich ASS, Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel und Ticagrelor), und nicht-steroidalen Antirheumatika ist Vorsicht angezeigt. ASS wird bei Patienten mit VHF und mittlerem bis hohem Schlaganfallrisiko (CHADS2/CHA2DS2-VASc > 0) generell nicht mehr als antithrombotische Option empfohlen, kann aber Patienten mit Gefäßkrankheit verschrieben werden. Außer zur Umstellung zwischen Antikoagulanzien sollten Warfarin oder andere Antikoagulanzien nicht gleichzeitig mit einem NOAK gegeben werden.

Patienten, die invasive Maßnahmen erfordern

Es kommt vor, dass Primärversorger von Medizinerkollegen kontaktiert werden, beispielsweise von Zahnärzten oder zur Entfernung einer Katarakt, oder sie selbst bei einem Patienten unter Behandlung mit einem NOAK in der Praxis einen kleineren Eingriff durchführen müssen. Kleinere Eingriffe, bei denen nur ein geringes bzw. kein erhebliches Blutungsrisiko besteht, können bei Talkonzentration des NOAK (d. h. 12 Stunden [Apixaban, Dabigatran] oder 24 Stunden [Rivaroxaban, Edoxaban] nach der letzten Gabe und vor der nächsten Gabe) durchgeführt werden, ohne dass die Therapie unterbrochen werden muss. Nach Möglichkeit sollten keine Eingriffe bei Spitzenkonzentrationen der Wirkstoffe (d. h. in den ersten 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme) durchgeführt werden. Im Bedarfsfall könnte eine Dosis eines zweimal täglich angewendeten Arzneimittels ausgelassen und dann der Therapieplan mit der nächsten fälligen Dosis normal fortgesetzt werden. Bei Verfahren, die mit einem höheren Blutungsrisiko einhergehen und bei denen die Therapie mit oralen Antikoagulanzien unterbrochen werden muss, ist bei Anwendung von VKA, aber nicht bei NOAK, eine periprozedurale Überbrückung mit Heparin notwendig. Von der European Heart Rhythm Association (EHRA) und Thrombosis Canada gibt es hilfreiche praktische Richtlinien zur Anwendung von NOAK in solchen klinischen Fällen.

Bevor der Patient aus der Klinik oder der Praxis entlassen wird, sollte eine ausreichende Hämostase erzielt worden sein. Erst dann sollte die NOAK-Therapie wiederaufgenommen werden. Es ist zu bedenken, dass bei NOAK die maximale Antikoagulationswirkung 1 bis 4 Stunden nach der Verabreichung erreicht ist und nicht erst nach mehreren Tagen, wie es bei Warfarin der Fall ist. Der Patient sollte angewiesen werden, sich an seinen zuständigen Arzt zu wenden, falls es später zu Blutungen kommt. Nach zahnmedizinischen Verfahren empfehlen die EHRA und Thrombosis Canada, dass die Patienten nach dem Verfahren einige Tage lang ein Mundwasser mit 5 % Tranexamsäure verwenden.

Bei größeren Operationen mit erheblichem Blutungsrisiko und rückenmarksnaher Anästhesie oder mit Techniken, bei denen Blutungsstellen nicht ohne Weiteres zugänglich sind, beispielsweise bei einer gastrointestinalen Polypektomie und bei einer perkutanen Organbiopsie, ist es oftmals notwendig, die NOAK einige Tage vorher abzusetzen. Wann genau die Therapie abgesetzt wird, hängt von dem jeweiligen Arzneimittel, dem Eingriff und dem Blutungsrisiko sowie von der Nierenfunktion des Patienten ab. Obwohl solche Eingriffe meist im Krankenhaus durchgeführt werden und der Patient dort auch entsprechend versorgt wird, ist es wichtig, dass der Primärversorgungsleister vor und nach dem Eingriff mit dem Patienten, dem Krankenhaus bzw. dem Operationsteam kommuniziert. Sobald eine ausreichende Hämostase erreicht ist, sollte die Antikoagulationstherapie fortgesetzt werden.

Mit freundlichen Grüßen

Alan Bell,
Toronto, ON, Kanada

* Empfehlungen auf der Basis der europäischen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban) und der Verschreibungsinformation in den USA (Edoxaban); in anderen Ländern können Abwandlungen gelten. Der kanadischen Produktmonographie zufolge wird Dabigatran bei Patienten, deren Leberenzymwerte gegenüber dem oberen Normgrenzwert um mehr als das Dreifache erhöht sind, nicht empfohlen.

Alan Bell, MD, CCFP
Alan Bell, MD, CCFP
Alan Bell ist als Hausarzt und klinischer Wissenschaftler in Toronto, Ontario, Kanada tätig. Er ist Assistant Professor im Department of Family and Community Medicine an der Universität von Toronto und praktiziert im Humber River Regional Hospital. Dr. Bell ist mit dem Award of Excellence des Canadian College of Family Physicians ausgezeichnet worden und ehemaliger Vorsitzender des Canadian Cardiovascular Society Antiplatelet Guideline Committee. Er ist ferner Mitglied des Executive Council of Thrombosis Canada, des Canadian Stroke Network Professional Development Committee und Fachgutachter für das Canadian Medical Association Journal. Dr. Bell ist in der ärztlichen Fort- und Weiterbildung tätig und hat weltweit Arbeiten publiziert und Vorträge gehalten.

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