Neuartige orale Antikoagulanzien bei verschiedenen thromboembolischen Indikationen: Genau abgestimmte Dosen und Therapiepläne ermöglichen eine zuverlässige Therapie

Professor Dr. med. Reinhold Kreutz

Sehr geehrte Damen und Herren,

bei allen medikamentösen Behandlungen macht ein Gleichgewicht aus Wirksamkeit (Nutzen) und Sicherheit (Risiko) die optimale Anwendung aus. Bei der Festlegung der geeigneten Dosis und des geeigneten Anwendungsschemas für ein Medikament müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden, beispielsweise die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) des Arzneimittels, die Pathophysiologie der Zielerkrankung, die Charakteristika der zu behandelnden Patientengruppen und vor allem die in klinischen Studien beobachteten Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter. Darüber hinaus sind einfache Verabreichungsmethoden und praktische Dosierungspläne hilfreich für die Patienten und fördern die Therapieadhärenz.

Im Falle der Antikoagulanzien wird das Nutzen-Risiko-Gleichgewicht in erster Linie von der antithrombotischen Wirksamkeit und andererseits von den Blutungskomplikationen bestimmt. Herkömmliche Antikoagulanzien, Heparins und Vitamin-K-Antagonisten (VKA), haben sehr unterschiedliche PK/PD-Eigenschaften. Heparine sind schnell wirksame Arzneimittel mit einer relativ kurzen Halbwertszeit und, zumindest was die niedermolekularen Heparine anbelangt, einer eng mit der Dosis (PK) verknüpften antikoagulativen Wirkung (PD). Das bedeutet, dass ihre antithrombotische Wirkung rasch „ein- und ausgeschaltet“ werden kann, was für die Akutbehandlung und im Falle von Blutungskomplikationen von Vorteil ist. Da sie jedoch parenteral verabreicht werden müssen, sind ihrer Langzeitanwendung Grenzen gesetzt. Aus diesem Grund wurden orale VKA für die Langzeit-Antikoagulation bevorzugt. Bei VKA besteht jedoch ein nicht-linearer Zusammenhang zwischen PK und PD, und ihr Wirkmechanismus bedingt ein langsames Einsetzen und Abklingen der Wirksamkeit nach Einleitung und Beendigung der Dosisgabe. Darüber hinaus weisen VKA in Bezug auf das Dosisansprechen eine erhebliche interindividuelle Variabilität auf. VKA unterliegen ferner einer Reihe klinisch relevanter Wechselwirkungen mit gängigen Begleitmedikamenten und Nahrungsmitteln, was bedeutet, dass keine Fixdosierung möglich ist. Stattdessen müssen bei den Patienten regelmäßige Gerinnungstests (Messung des INR) und Dosisanpassungen durchgeführt werden. Bei vielen Patienten ist es daher schwierig, ein therapeutisches Antikoagulationsniveau aufrechtzuerhalten.

Die oralen Nicht-VKA-Antikoagulanzien (NOAK) wurden mit einem linearen und kalkulierbaren PK/PD-Profil entwickelt. Ihre orale Fixdosierung eignet sich für ein breites Patientenspektrum, ohne dass regelmäßig Gerinnungstests durchgeführt werden müssen. Außerdem haben sie weniger Arzneimittelwechselwirkungen als VKA. Bei den NOAK handelt es sich um kleine Moleküle, die einen einzelnen Gerinnungsfaktor gezielt hemmen (Factor Xa im Fall von Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban und Faktor IIa [Thrombin] im Fall von Dabigatran). Die gerinnungshemmende Wirkung dieser Arzneimittel steht eng mit der Dosis und den Wirkstoffkonzentrationen im Plasma in Verbindung. Die Halbwertszeit der NOAK (bis zu ungefähr 15 Stunden) würde vermuten lassen, dass diese Präparate zweimal am Tag einzunehmen sind, um die antithrombotische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Dies trifft jedoch nicht grundsätzlich zu, weil bei der Wahl des optimalen Einnahmeplans viele weitere Faktoren zu berücksichtigen sind.

Erstens spielt es eine Rolle, wie stark der antithrombotische Effekt bei der jeweiligen thromboembolischen Krankheit sein muss. So wäre zur Primärprävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach einer größeren orthopädischen Operation eine niedrigere Gesamttagesdosis erforderlich als zur Prävention eines Rezidivs bei einem Patienten, der bereits eine erste VTE hatte. Zur Akutbehandlung einer VTE wäre eine noch stärkere antikoagulative Wirkung wünschenswert. Bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) ist gut belegt, dass zur Prävention der gravierenden Folgen VHF-bedingter Komplikationen, d. h. von Schlaganfall und systemischer Embolie, eine Antikoagulation ähnlicher Stärke erforderlich ist wie zur Langzeit-Sekundärprävention bei Patienten mit VTE. Bei Patienten nach kürzlich aufgetretenem akutem Koronarsyndrom wäre zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse vermutlich eine weniger intensive Antikoagulation ausreichend, weil ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, wenn die Antikoagulation zusätzlich zu der Standardtherapie zur Plättchenhemmung gegeben wird.

Zweitens muss geklärt sein, wie die einmal tägliche bzw. zweimal tägliche Einnahme die minimalen (Ctrough) und die maximalen (Cmax) Plasmawirkstoffspiegel beeinflussen, wobei man hier bei Medikamenten wie den NOAK mit linearer PK/PD-Beziehung von einer Korrelation mit dem Blutungsrisiko (Cmax) und dem Thromboserisiko (Ctrough) ausgehen würde. Eine einmal tägliche Anwendung ist normalerweise mit einem höheren Cmax und einem niedrigeren Talspiegel (Ctrough) assoziiert als die zweimal tägliche Anwendung. Daraus geht hervor, dass das Blutungs- und das Thromboserisiko bei einmal täglicher Gabe höher sind. Ausgehend von diesen Überlegungen scheint es sinnvoll, für Indikationen wie die VTE-Behandlung und die Schlaganfallprävention bei VHF, bei denen eine Antikoagulation relativ hoher Intensität erforderlich ist, ein Behandlungskonzept mit zweimal täglicher Dosierung zu entwickeln. Apixaban und Dabigatran sind Beispiele dafür. In Dosisfindungsstudien und Modellen der Pharmakokinetik bei Patienten mit VTE oder VHF unter Langzeitbehandlung mit Rivaroxaban oder Edoxaban war das Nutzen-Risiko-Profil (bzw. Wirksamkeit und Sicherheit) bei einmal täglicher Anwendung ähnlich oder sogar ausgewogener als bei zweimal täglicher Anwendung dieser Arzneimittel in den besagten Indikationen. Die Notwendigkeit einer intensiveren antithrombotischen Wirkung in der Akutphase der VTE-Behandlung bestand jedoch weiterhin, sodass zu diesem Zweck eine initiale parenterale Antikoagulation mit Edoxaban und eine einleitende zweimal tägliche Anwendung von Rivaroxaban für die Dauer von 21 Tagen durchgeführt wird. Zur VTE-Akutbehandlung mit den anderen NOAK wird Dabigatran im Anschluss an eine initiale parenterale Antikoagulation gegeben. Zur Intensivbehandlung erfolgt die 7-tägige Anwendung von Apixaban als Monotherapie.

Drittens ist auch die angewendete Gesamttagesdosis ein wichtiger Faktor bei der Entscheidung zwischen einer einmal oder einer zweimal täglichen Dosierung von NOAK mit einer mittleren Halbwertszeit von 10 bis 11 Stunden. Bei Untersuchungen einer Behandlung mit niedrig dosiertem Rivaroxaban bei Patienten nach kürzlich aufgetretenem akutem Koronarsyndrom und erhöhten kardialen Biomarkern, die außerdem eine plättchenhemmende Basistherapie erhielten, erwies sich das zweimal tägliche Einnahmeschema im Hinblick auf das Nutzen-Risiko-Profil (bzw. die Balance zwischen Wirksamkeit und Blutungsrisiko) am günstigsten. Zusammengenommen zeigen diese Beispiele, dass sowohl die jeweiligen Krankheitsumstände als auch die Gegebenheiten auf Seiten der Patienten sowie pharmakologische Faktoren bei Entscheidungen über die Dosierung und das Dosierschema zu berücksichtigen sind.

Nachstehend sind die in Europa für die NOAK zugelassenen Einnahmepläne angegeben, die auf PK/PD-Daten, Modellen und klinischen Dosisfindungsstudien beruhen und in großen randomisierten klinischen Phase-III-Studien bestätigt worden sind. Wenngleich NOAK bei den meisten Patienten in festen Standarddosen angewendet werden können, gibt es Umstände, in denen eine Dosisanpassung erforderlich ist – hierauf weisen die helleren Kreise in der Abbildung hin. Dosisanpassungen beruhen auf PK/PD-Feststellungen bei bestimmten Patientengruppen, beispielsweise solchen mit Nierenfunktionsschwäche und unter Berücksichtigung klinisch relevanter Arzneimittelwechselwirkungen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min werden Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban nicht empfohlen, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) sollten diese Wirkstoffe mit Vorsicht angewendet werden. Dabigatran ist in Europa bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min kontraindiziert.

Bei der Auswahl eines geeigneten Antikoagulans sollten die Wünsche und Gegebenheiten auf der Seite des jeweiligen Patienten sowie die voraussichtliche oder tatsächliche Therapieadhärenz einbezogen werden. So könnte sich für den Patienten und den Arzt beim Management von VTE als Vorteil erweisen, wenn beispielsweise von Beginn der Therapie an ein und dasselbe orale Medikament angewendet wird, wie es bei Apixaban und Rivaroxaban der Fall ist. Wenn aber eine orale Behandlung zu Beginn der Therapie ungeeignet ist (z. B. wenn ein Patient nicht schlucken kann oder das Arzneimittel erbricht), stellt eine initiale parenterale Antikoagulation mit anschließender Umstellung auf ein NOAK eine sinnvolle Alternative dar. Was die Langzeitbehandlung anbelangt, so geht aus mehreren Studien hervor, dass die Patienten ein Therapieschema mit einmal täglicher Medikamenteneinnahme wahrscheinlich besser einhalten als Therapieschemata mit häufigerer Dosierung. Entscheidungen hinsichtlich der Wahl des NOAK und einer einmal bzw. zweimal täglichen Dosierung beruhen daher letztendlich auf verschiedenen Faktoren, die mit den individuellen Gegebenheiten bei jedem Patienten zusammenhängen. Denjenigen Kollegen, die sich dafür entscheiden, ein NOAK zu verordnen, sei versichert, dass die zugelassenen Dosierungspläne dieser Arzneimittel auf der Grundlage einer logischen, empirischen und pharmakologischen Herangehensweise aufgestellt wurden und dass diese Dosen in großen randomisierten Phase-III-Studien streng geprüft worden sind.

Mit freundlichen Grüßen

Reinhold Kreutz
Berlin, Deutschland

Professor Dr. med. Reinhold Kreutz
Professor Dr. med. Reinhold Kreutz
Reinhold Kreutz ist Professor für klinische Pharmakologie und innere Medizin am Charité Centrum Therapieforschung, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Deutschland. Er absolvierte seine Ausbildung in Deutschland und in den USA und begann dort auch seine wissenschaftliche Arbeit. Professor Kreutz ist Fellow der American Heart Association (AHA), Mitglied der European Society of Hypertension (ESH) und des European Council for Blood Pressure and Cardiovascular Research und sitzt in der Leitlinienkomission für medikamentöse Therapie der Deutschen Hochdruckliga. Seine klinischen Schwerpunkte sind arterielle Hypertonie, klinische Pharmakologie und medikamentöse Therapie bei älteren Patienten, seine Forschungsschwerpunkte liegen in den Bereichen Genomik und Pharmakogenomik arterieller Hypertonie und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten.

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