Evidenz aus der Praxis zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern: Erkenntnisse aus der XANTUS-Studie

Professor A John Camm

Sehr geehrte Damen und Herren,

Randomisierte klinische Phase-III-Studien sind der Gold-Standard zur Bestimmung des Kernprofils der Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Arzneimittels. Die stringenten Prüfpläne und umfangreichen Ein- und Ausschlusskriterien, die bei solchen Studien gelten, sind notwendig, damit möglichst belastbare und unverfälschte Daten erhalten werden. Andererseits ist dadurch die Anwendbarkeit der Ergebnisse auf Patientengruppen unter Praxisbedingungen begrenzt. Für den Arzt stellt sich möglicherweise die Frage, ob eine bestimmte Behandlung für Patienten mit mehreren Begleitkrankheiten oder ungewöhnlichen Charakteristika geeignet ist, wenn nur wenige oder gar keine solchen Patienten in randomisierten Studien aufgenommen oder analysiert worden sind. Daher ist es ebenso wichtig, das Nutzen-Risiko-Profil neuer Arzneimittel in Beobachtungsstudien unter Praxisbedingungen bei Patienten zu untersuchen, die für die in der klinischen Routinepraxis vorstellig werdenden Patienten repräsentativ sind.

Die seit einigen Jahren erhältlichen oralen Nicht-Vitamin-K-Antagonist-Antikoagulanzien (NOAK), zu denen direkte Faktor-Xa-Hemmer und direkte Thrombinhemmer zählen, haben das Management von thromboembolischen Erkrankungen revolutioniert, nicht zuletzt auch in Bezug auf die Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern. In randomisierten Phase-III-Studien zur Prävention von Schlaganfall/systemischer Embolie (SE) bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern waren Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban gegenüber Warfarin nicht unterlegen oder sogar überlegen und hatten ein besseres Sicherheitsprofil, hauptsächlich aufgrund einer verringerten Häufigkeit von Blutungen an kritischer Lokalisation, wie etwa intrakranieller Blutungen. Andererseits war die Inzidenz gastrointestinaler Blutungen bei einigen NOAK höher als bei Warfarin. NOAK werden in europäischen Leitlinien für die Schlaganfallprävention bei nicht valvulärem VHF empfohlen, daher geht es nun darum, ihre Sicherheit und Wirksamkeit in der Alltagspraxis zu bestätigen. Zu diesem Zweck gibt es große klinische Registerstudien, beispielsweise die GARFIELD-AF, retrospektive Postmarketing-Arzneimittelüberwachungsanalysen und andere Datenbankanalysen sowie prospektive nicht-interventionelle Studien.

XANTUS (für „Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation“) ist die erste große, internationale, prospektive Beobachtungsstudie zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit eines NOAK (Rivaroxaban) bei Patienten mit nicht valvulärem VHF unter Praxisbedingungen. Insgesamt sind im Lauf der 3-jährigen Studiendauer in 311 Prüfzentren in Europa, Israel und Kanada 6784 Patienten rekrutiert worden, die für die Auswertung geeignet waren. Qualifizierungskriterien waren Alter ≥ 18 Jahre, Diagnose eines nicht valvulären VHF und Verordnung von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall/SE. Anders als bei der randomisierten Phase-III-Studie ROCKET AF ngab es keine formellen Ausschlusskriterien – dadurch konnte ein großes Spektrum an Patienten aufgenommen werden. Die Patienten wurden 1 Jahr lang ungefähr alle 3 Monate bzw. für mindestens 30 Tage nach dauerhaftem Absetzen der Medikation untersucht. Dosierung und Therapiedauer lagen im Ermessen des behandelnden Arztes. Die Hauptzielsetzung der Studie war die Erfassung von Daten über unerwünschte und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich schwerer Blutungen, thromboembolischer Ereignisse (einschließlich Schlaganfall/SE) und Gesamtmortalität, die alle von einem unabhängigen zentralen Adjudizierungsgremium adjudiziert wurden.

Die primären Ergebnisse aus XANTUS sind kürzlich im European Heart Journal veröffentlicht worden. Die Patienten hatten durchschnittliche CHADS2 and CHA2DS2-VASc Scores, d. h. ein mittleres Schlaganfallrisiko. Bei den meisten lagen Begleiterkrankungen vor, meistens Hypertonie. Ungefähr 1 von 5 Patienten hatte bereits einen Schlaganfall, eine SE oder eine transitorische ischämische Attacke und bei einem ähnliche Anteil lag eine Stauungsinsuffizienz vor. Die Häufigkeiten von schweren Blutungen oder Schlaganfall/SE und die Gesamtmortalität während der Studie waren niedrig (2,1 bzw. 0,8 bzw. 1,9 Ereignisse je 100 Patientenjahre), tatsächlich traten bei 96 % der Patient keine derartigen Ereignisse auf. Erwartungsgemäß war die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse, schwerer Blutungen und Tod bei Patienten mit hohen Schlaganfallrisiko-Scores höher, und eine Verschlechterung der Nierenfunktion korrelierte mit einem Anstieg des Blutungsrisikos. Blutungen in kritischen Organen, einschließlich intrakranieller Blutungen (0,4 Ereignisse je 100 Patientenjahre) und schwerwiegender Magen-Darm-Blutungen (0,9 Ereignisse je 100 Patientenjahre), traten mit ähnlicher bzw. geringerer Häufigkeit auf als bei den mit Rivaroxaban behandelten Patienten in ROCKET AF und wurden überwiegend konservativ behandelt. Im ersten Jahr blieben 80 % der Patienten bei der Therapie mit Rivaroxaban, und 75 % gaben an, mit ihrer Behandlung „zufrieden“ oder „sehr zufrieden“ zu sein.

Die Ergebnisse aus der XANTUS-Studie und der ROCKET-AF-Studie sind nicht direkt miteinander vergleichbar, unter anderem deshalb, weil die Patienten in der Phase-III-Studie ein durchschnittlich höheres Schlaganfallrisiko hatten (mittlerer CHADS2-Score von 2,0 vs. 3,5). Dennoch ergänzen sich die beiden Studien, und zusammen mit den Ergebnissen aus anderen Studien unter Praxisbedingungen, beispielsweise denen aus dem NOAK-Register Dresden, vermitteln sie ein umfassenderes Bild der Rivaroxaban-Therapie zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht valvulärem VHF. Die Stärken der XANTUS-Studie sind ihre hohe Fallzahl und das prospektive Design, sowie die unabhängige Endpunktadjudizierung zur Verringerung des Risikos eines systematischen Fehlers bei der Datenauswertung. Das unverblindete Design und das Nichtvorhandensein eines Vergleichsarms könnten dennoch zu einer gewissermaßen verzerrten Prüfarztselektion geführt haben (d. h. es beteiligten sich Prüfärzte, die möglicherweise wenig Erfahrung mit Rivaroxaban haben und es hauptsächlich an ihre stabilen Patienten verordneten). Möglicherweise hatten diese Faktoren auch Einfluss auf die Teilnahmebereitschaft der Patienten selbst. Der nicht-interventionelle Charakter einer Studie ist sowohl als Stärke zu betrachten, weil dadurch repräsentative Praxisdaten erfasst werden können, als auch als Schwäche, weil er ggf. zu erheblichen Datenlücken führen kann. In der XANTUS-Studie wurden jedoch Vorkehrungen getroffen, um letzteres zu minimieren. In einer nicht-interventionellen Studie ist es nicht möglich, Therapieadhärenz standardisiert zu messen. Allerdings konnte die Beibehaltung der Therapie beurteilt werden und erwies sich unter Rivaroxaban als hoch. Bislang sind keine Anpassungen in Bezug auf Baseline-Risikofaktoren durchgeführt worden, dies ist aber für künftige Analysen geplant.

Die Ergebnisse aus der XANTUS-Studie korrelieren im Großen und Ganzen mit den anhand von retrospektiven Datenbanken (z. B. in der Analyse von Tamayo et al.) und prospektiven Registern getroffenen Feststellungen und bestätigen das günstige Nutzen-Risiko-Profil von NOAK bei Patienten mit nicht valvulärem VHF. Über die anderen NOAK außer Rivaroxaban gibt bislang zu wenige große prospektive nicht-interventionelle Studien wie die XANTUS. Immerhin wurde Dabigatran in einer Verlängerung der RE-LY-Studie (RELY-ABLE), in der die Patienten nach dem Ende der Hauptstudie ungefähr 2 Jahre lang verlaufsbeobachtet worden sind, prospektiv untersucht. Die Häufigkeiten von Schlaganfall und Tod blieben mit beiden in RE-LY untersuchten Dabigatrandosen während des Studienzeitraums niedrig. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war bei der Dosis 150 mg 2 x täglich höher als mit der Dosis 110 mg 2 x täglich. Es sind weitere Studien nach Art der XANTUS-Studie notwendig, um die Wissensbasis bezüglich der Anwendung von NOAK zur Schlaganfallprävention in der klinischen Routinepraxis zu erweitern.

Mit freundlichen Grüßen

John Camm
London, Vereinigtes Königreich

Professor A John Camm
Professor A John Camm
John Camm ist Professor für klinische Kardiologie am St George’s, University of London and Imperial College London. Er ist ein international anerkannter Experte für Vorhofflimmern (VHF). Er hat mehr als 1000 Artikel veröffentlicht und war Vorsitzender des Ausschusses, der für die Erarbeitung der 2010 erstmals veröffentlichten und 2012 aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology für das Management von VHF verantwortlich war. Professor Camm hat mehrere renommierte Auszeichnungen für seine Beiträge auf dem Gebiet der Kardiologie erhalten, beispielsweise die Gold Medal der European Society of Cardiology und die Mackenzie Medal der British Cardiovascular Society. Er war außerdem Prüfleiter der XANTUS-Studie über die Anwendung von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern in der Alltagspraxis.

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