Behandlung von venösen Thromboembolien mit verlängerter Dauer: Wie lange soll behandelt werden?

Raj Patel, MD

Sehr geehrte Damen und Herren,

Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE), d. h. entweder mit tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder mit Lungenembolie (LE), benötigen eine Zeit lang eine Antikoagulation. Die Entscheidung hinsichtlich der Dauer einer Antikoagulationstherapie wird meist individuell und patientenorientiert getroffen. Dabei wird beispielsweise berücksichtigt, ob die VTE provoziert war oder nicht, die Lage des Thrombus/die damit verbundene Krankheitslast, ob es sich um ein Rezidiv handelte, wie hoch das wahrscheinliche Blutungsrisiko bei dem Patienten während der Antikoagulation ist, das Vorliegen von Begleiterkrankungen und Präferenzen des Patienten. Die hinnehmbare Mindestdauer der Antikoagulationstherapie beträgt 3 Monate, aber epidemiologische Daten deuten an, dass es nach dem Absetzen der Behandlung nach unprovozierter VTE häufig zu einem Rezidiv kommt und eine entsprechende Mortalität vorliegt. Außerdem besteht nach einem VTE-Rezidiv ein erhöhtes Risiko für Langzeitkomplikationen, beispielsweise für postthrombotisches Syndrom und Lungenhochdruck, die sich beide einschränkend auf die Lebensqualität auswirken. Aus diesen Gründen wird die Dauer der Antikoagulation zur Sekundärprävention von VTE immer häufiger verlängert, insbesondere seit es neuartige orale Antikoagulanzien (direkte Factor Xa- und Faktor-IIa-Hemmer) gibt, die bei längerer Antikoagulation ein besseres Nutzen-Risiko-Profil als die Standardtherapien aufweisen. Einige Kollegen erwägen mitunter auch Aspirin zur langfristigen Sekundärprävention von VTE, obwohl die Wirksamkeit für diese Indikation relativ schwach ist.

Welche Position beziehen die Leitlinien hinsichtlich der Behandlungsdauer?

Das American College of Chest Physicians (ACCP) empfiehlt in seinen Leitlinien eine mindestens 3-monatige Antikoagulation bei proximaler TVT oder LE. Diese Antikoagulationsdauer wird bei einem Erstereignis, das durch einen chirurgischen Eingriff oder andere transiente Risikofaktoren provoziert worden ist, als ausreichend erachtet. Ohne klaren VTE-provozierenden Faktor (also bei „nicht provozierter“ oder „idiopathischer“ VTE) wird jedoch eine verlängerte Therapie empfohlen, sofern das Blutungsrisiko nicht als hoch eingestuft wird. Auch bei dauerhaft vorhandenen Risikofaktoren, beispielsweise einer aktiven Krebserkrankung, wird eine verlängerte Behandlung empfohlen. Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfiehlt, bei bestimmten Krebspatienten, beispielsweise solchen mit Metastasen und solchen unter Chemotherapie, eine über 6 Monate hinaus verlängerte Antikoagulation zu erwägen. Das britische National Institute of Health and Care Excellence (NICE) empfiehlt, bei einer nicht provozierten VTE nach 3 Monaten und bei Krebspatienten nach 6 Monaten eine Nutzen-Risiko-Bewertung in Bezug auf eine Therapieverlängerung durchzuführen und den Patienten entsprechend zu beraten. Die European Society of Cardiology (ESC) empfiehlt, bei LE eine Therapiefortsetzung über 3 Monate hinaus zu erwägen, wenn das Blutungsrisiko niedrig ist, insbesondere wenn es sich um ein Erstereignis einer nicht provozierten LE handelt. Bei Patienten mit einer zweiten nicht provozierten LE wird dagegen empfohlen, die Antikoagulation dauerhaft fortzusetzen. Aspirin wird derzeit nicht für die Prävention eines VTE-Rezidivs empfohlen.

Therapieoptionen für die verlängerte Sekundärprävention von venöser Thromboembolie

Zur Antikoagulationstherapie bei Patienten mit VTE wurde bislang zuerst ein schnell wirksames parenterales Antikoagulans (Heparin oder Fondaparinux) gegeben und der Patient anschließend, d. h. mit gewisser zeitlicher Überlappung, auf einen dosisangepassten oralen Vitamin-K-Antagonisten umgestellt. Diese Therapieform ist wirksam, aber aufwändig. Die vier neuartigen oralen Antikoagulanzien, die nun für die VTE-Behandlung zur Verfügung stehen, bieten dagegen den Vorteil einer Fixdosierung einmal (Rivaroxaban und Edoxaban) oder zweimal (Apixaban und Dabigatran) täglich für die Langzeitbehandlung von VTE, ohne dass eine regelmäßige Überwachung der Gerinnung erfolgen muss.

In randomisierten Phase-III-Studien zur Akutbehandlung von VTE waren alle vier neuartigen oralen Antikoagulanzien, die bis zu 12 Monate lang entweder von Anfang an ( Rivaroxaban und Apixaban) oder im Anschluss an eine parenterale Antikoagulation gegeben wurden (Dabigatran und Edoxaban), gegenüber der Standardtherapie mit Heparin/einem Vitamin-K-Antagonisten hinsichtlich der Prävention von sekundärer VTE nicht unterlegen. Ferner wurden im Vergleich zur Standardtherapie signifikante Reduzierungen in Bezug auf schwere Blutungen unter Apixaban (der primäre sicherheitsbezogene Endpunkt in ARISTOTLE) und Rivaroxaban (ein sekundärer Endpunkt in EINSTEIN) sowie der schweren oder nicht schweren klinisch relevanten Blutungen unter Edoxaban (der primäre sicherheitsbezogene Endpunkt in Hokusai-VTE) und aller Blutungen unter Dabigatran (ein sekundärer Endpunkt in RE-COVER) festgestellt. Wenn in placebokontrollierten Verlängerungsstudien mit einer Therapiedauer von bis zu 18 Monaten auch solche Patienten berücksichtigt wurden, bei denen nicht klar entschieden werden konnte, ob die Antikoagulation beendet oder fortgesetzt werden sollte, dann waren Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran mit einer relativen Reduzierung des Risikos eines VTE-Rezidivs (plus VTE-bedingtem Tod als sekundärem Endpunkt in AMPLIFY EXT) um 81 % bis 92 % verbunden. Alle Therapien führten zu einem Anstieg des Risikos schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen, keine war jedoch mit einem signifikanten Anstieg des Risikos schwerer Blutungen verbunden. Dabigatran als Langzeittherapie wurde auch mit Warfarin verglichen und lieferte ähnliche Ergebnisse in Bezug auf das erneute Auftreten einer VTE, aber mit einer signifikanten Reduzierung der schweren oder nicht schweren klinisch relevanten Blutungen.

Zwei randomisierte klinische Studien, WARFASA und ASPIRE, ließen darauf schließen, dass Aspirin möglicherweise bei der langfristigen Sekundärprävention von VTE wirksam sein könnte, aber der Nutzen war im Vergleich zu dem der neuartigen oralen Antikoagulanzien moderater ausgeprägt. In der EINSTEIN CHOICE-Studie wird Rivaroxaban (in Standarddosierung und niedriger dosiert) in dieser Indikation direkt mit Aspirin verglichen.

Vorgehensweise zur Festlegung der Therapiedauer am King's College

Am King's College wird vorzugsweise Rivaroxaban als Erstlinientherapie gegen proximale TVT und LE verwendet (15 mg 2 x täglich für 21 Tage, dann 20 mg 1 x täglich), hauptsächlich weil es von Beginn der Behandlung an eine Monotherapie ermöglicht und langfristig eine praktische einmal tägliche Dosierung ermöglicht. Unsere Praxisleitlinien empfehlen eine Therapieverlängerung über 3 Monate hinaus bei Patienten mit nicht provozierter proximaler TVT oder nicht provozierter LE, und insbesondere bei Patienten mit mittelschwerem oder schwerem postthrombotischen Syndrom oder Verdacht auf Lungenhochdruck, männlichem Geschlecht oder weit reichender Koagulationslast bei der Vorstellung (z. B. nicht provozierte massive LE oder iliofemorale TVT, bei der eine Thrombolyse erforderlich ist). Bei Patienten mit nicht provozierter VTE oder nicht provozierter distaler TVT und solchen mit sehr hohem Blutungsrisiko wird die Therapie dagegen nach 3 Monaten beendet. Wir untersuchen alle Patienten nach 1 Woche, nach 3 Wochen und nach 3 Monaten, und beim letzten Termin entscheiden wir, ob die Behandlung beendet oder fortgesetzt wird. Dabei berücksichtigen wir sowohl die Leitlinienempfehlungen als auch die Wünsche des Patienten. Das Testresultat in Bezug auf angeborene Thrombophilien gilt bei uns nicht als klinisch hilfreicher Prädiktor für das Risiko eines VTE-Rezidivs, in den selteneren Fällen mit homozygoter oder zweifacher thrombophiler Mutation dagegen schon. Wir verwenden derzeit keines der veröffentlichten Vorhersagemodelle für VTE-Rezidive, beispielsweise den HERDOO-2-Score, den Vienna-Score oder den DASH-Score, weil sie noch keiner angemessenen prospektiven Validierung unterzogen worden sind und in keiner der Leitlinien genannt sind. Eine vor Kurzem durchgeführte Analyse der Anwendbarkeit des HAS-BLED-Scores für das Blutungsrisiko (der für Patienten mit Vorhofflimmern entwickelt worden ist) bei Patienten mit akuter VTE ergab, dass ein Score ≥ 3 mit einem erhöhten Risiko für schwere Blutungen einhergeht. Eine Analyse mehrerer Blutungsrisiko-Scores, einschließlich des HAS-BLED, bei Patienten mit akuter LE ergab dagegen, dass all diese Scores das Gesamtblutungsrisiko in Verbindung mit einer Antikoagulationstherapie nicht zufriedenstellend genau vorhersagen konnten.

Die Materialien, die wir als Hilfestellung bei unseren Therapieentscheidungen am King's College hauptsächlich verwenden, sind im Internet kostenlos erhältlich. Kearon und Akl haben an anderer Stelle ein Entscheidungsablaufdiagramm auf der Grundlage der ACCP-Leitlinien veröffentlicht (siehe unten), das bei der Festlegung der Dauer einer Antikoagulationstherapie in der klinischen Praxis als Leitgerüst herangezogen werden kann. Das South East London Area Prescribing Committee im Vereinigten Königreich hat ein ähnliches Flussdiagramm für die Primärversorgung erstellt.

Extended duration treatment of venous thromboembolism: how long to trea?

Diese praxisorientierten Dokumente sind wichtig, weil sie aus den immer komplexer werdenden Evidenzdaten über die Dauer der VTE-Behandlung relativ einfache Entscheidungspfade für Ärzte aller Fachgebiete und Erfahrung herausdestillieren. Aber auch dann kann die Entscheidung hinsichtlich einer Beendigung oder Fortsetzung der Therapie über 3 Monate hinaus bei vielen Patienten schwierig sein. In solchen Fällen sind die Wünsche des jeweiligen Patienten (nach einer entsprechenden Beratung, damit dieser eine informierte Entscheidung treffen kann) ein Schlüsselfaktor für die Festlegung der Behandlungsdauer. Bei Patienten unter Langzeittherapie bieten die neuartigen oralen Antikoagulanzien ein zuverlässiges Verträglichkeitsprofil. Dennoch muss bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Profil einer weiteren Fortsetzung der Antikoagulation in regelmäßigen Abständen erneut überprüft werden (ggf. vom Hausarzt oder einer speziellen ambulanten Klinik). Eine angemessene Beratung und Aufklärung der Patienten sind wichtig, um die Medikationsadhärenz ohne regelmäßige Überwachung der Blutgerinnung zu fördern.

Mit freundlichen Grüßen

Raj Patel
London, Vereinigtes Königreich

Raj Patel, MD
Raj Patel, MD
Raj Patel ist Facharzt für Hämatologie mit Spezialisierung auf Thrombose und Hämostase am King’s College Hospital, London. Er absolvierte seine Facharztausbildung am King's College, wo er sich vor allem mit thrombotischen Lebererkrankungen und Ethnizität befasste. Dr. Patel ist am King’s Thrombosis Centre in London tätig und für die klinischen Versorgungsangebote für Patienten mit Thrombose und die medizinische Fortbildung zuständig. Seine Interessen liegen schwerpunktmäßig bei klinischen Prüfungen, neuartigen oralen Antikoagulanzien und der Entwicklung von Antikoagulationskonzepten für die Primärversorgung. Darüber hinaus ist Dr. Patel Leiter des Hämatologie-Fortbildungsprogramms in London und koordiniert das International Training Scheme in Haematology am King’s College.

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