Behandlung und Prävention venöser Thromboembolien: Wichtige Erkenntnisse aus AMPLIFY und anderen klinischen Studien direkter oraler Antikoagulanzien

Professor Jeffrey Weitz, MD

Sehr geehrte Damen und Herren,

venöse Thromboembolien (VTE), zu denen tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) zählen, sind eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität. LE ist die dritthäufigste Ursache für vaskulär bedingten Tod und 2 bis 4 % der Patienten mit LE entwickeln eine chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie. 40 bis 60 % der Patienten mit TVT entwickeln ein postthrombotisches Syndrom, das Behinderungen verursachen kann.

Die direkten oralen Antikoagulanzien eröffnen die Möglichkeit einer echten Verbesserung der Versorgung von Patienten mit VTE, aber es sind noch viele Fragen offen. Zwei der relevantesten Fragen sind: Wie ist die Therapieadhärenz der Patienten zu erreichen und wie lange sollte die Therapie dauern? Die Leitlinien in Europa und Nordamerika geben diesbezüglich hilfreiche Empfehlungen. Dennoch gibt es Lücken, was die direkten oralen Antikoagulanzien anbelangt, und laufend werden neue Daten bekannt – zuletzt die Veröffentlichung der Studien AMPLIFY und Hokusai-VTE.

In den klinischen Studien direkter oraler Antikoagulanzien für die Behandlung und Sekundärprävention von VTE wurden zwei Konzepte verfolgt: zum einen die Prüfung einer von Anfang an auf nur einem Wirkstoff beruhenden Behandlung (bei den direkten Faktor-Xa-Hemmern Apixaban und Rivaroxaban) und zum anderen eines dualen Behandlungskonzepts (bei dem direkten Thrombinhemmer Dabigatran und dem direkten Faktor-Xa-Hemmer Edoxaban). Die Ergebnisse der AMPLIFY-Studie sprechen für die Anwendung eines Monotherapieansatzes. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung mindestens 5 Tage lang entweder Apixaban oder herkömmliches subkutanes Enoxaparin sowie anschließend 6 Monate lang Warfarin. Was die Prävention von VTE-Rezidiven oder von VTE-bedingtem Tod anbelangt, war Apixaban gegenüber der Standardtherapie nicht unterlegen – ein entsprechendes Ergebnis wurde in den Studien EINSTEIN DVT und EINSTEIN PE auch mit Rivaroxaban erzielt. Apixaban bewirkte auch eine signifikante Verringerung der Inzidenz schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen, und die Häufigkeit schwerer Blutungen war gegenüber der herkömmlichen Behandlung um zwei Drittel reduziert. In EINSTEIN PE war die Häufigkeit schwerer Blutungen unter Rivaroxaban verglichen mit Enoxaparin/VKA halbiert, während in der EINSTEIN DVT kein statistischer Unterschied feststellbar war (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen zusammengefasst traten in beiden Gruppen in beiden Studien mit ähnlicher Häufigkeit auf).

Dabei ist zu beachten, dass es Unterschiede zwischen den Studien AMPLIFY und EINSTEIN gab. Sowohl Apixaban als auch Rivaroxaban wurden anfangs, d. h. wenn das Risiko eines VTE-Rezidivs am höchsten ist, intensiv dosiert (7 Tage lang 10 mg 2 x täglich bzw. 3 Wochen lang 15 mg 2 x täglich). Danach wurde die Behandlung mit Apixaban zur Sekundärprävention mit 5 mg 2 x täglich fortgesetzt, während Rivaroxaban mit 20 mg 1 x täglich fortgesetzt wurde. Von anderen kardiovaskulären Krankheiten ist bekannt, dass die Patienten eine einmal täglich anzuwendende Therapie besser einhalten als Therapien, die eine mehrmalige Einnahme pro Tag erfordern. Darüber hinaus wurde in die AMPLIFY-Studie eine Mischung von Patienten mit TVT und/oder LE aufgenommen, wohingegen in den EINSTEIN-Studien TVT und LE jeweils als separate Entitäten betrachtet wurden, um individuelle Evidenzdaten zu generieren. Unabhängig davon sprechen die Daten aus beiden klinischen Programmen für die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien als Akutbehandlung von Anfang an. Die Analyse der Studienteilnehmer der EINSTEIN DVT ergab, dass ein Monotherapieansatz, bei dem auf eine regelmäßige Kontrolle der Gerinnung und auf Dosisanpassungen verzichtet werden kann, auch die Zufriedenheit der Patienten mit der Behandlung im Vergleich zu einer konventionellen Therapie verbessern kann.

Rivaroxaban ist zurzeit das einzige direkte orale Antikoagulans mit Zulassung für die Behandlung von TVT und LE und für die Prävention von rezidivierender TVT und LE bei Erwachsenen in der Europäischen Union, den USA und in Kanada und kann daher von Beginn der Therapie an im Rahmen eines vereinfachten Therapieansatzes mit einem einzigen oralen Medikament eingesetzt werden. Dennoch können es die klinischen Umstände verlangen, dass die Behandlung mit parenteralem unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux eingeleitet wird. Ist dies der Fall, gibt es nur die Möglichkeiten, anschließend auf einen Vitamin-K-Antagonisten wie etwa Warfarin oder auf Rivaroxaban umzusteigen. Die RE-COVER-Studie und die kürzlich veröffentlichte Hokusai-VTE-Studie zeigten, dass eine parenterale Induktion mit anschließender Gabe von Dabigatran bzw. Edoxaban gegenüber einer parenteralen Induktion mit anschließender Gabe von Warfarin nicht unterlegen und mit einer signifikanten Verringerung der Gesamtzahl schwerer und nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen assoziiert war, was jedoch bei separater Betrachtung der Zahl der schweren Blutungen nicht der Fall war.

Was die optimale Dauer der Antikoagulation anbelangte, ging aus Verlängerungsstudien zur Langzeitgabe von Apixaban, Rivaroxaban und Dabigatran hervor, dass eine bis zu 12-monatige antikoagulative Erhaltungstherapie im Anschluss an eine 6- bis 18-monatige erfolgreiche Initialtherapie das Risiko eines erneuten Auftretens einer VTE stärker senkte als eine Therapie kürzerer Dauer, ohne das Risiko schwerer Blutungen signifikant zu erhöhen. Untersucht wurden Patienten, bei denen keine klaren Entscheidungskriterien für oder gegen eine Fortsetzung der Therapie vorlagen.

Bei den künftigen Leitlinienaktualisierungen sollte die klinische Relevanz dieser Ergebnisse im Hinblick auf eine Vereinfachung der Behandlung für Patienten und Ärzte berücksichtigt werden. Art und Dauer einer Antikoagulation hängen aber weiterhin in hohem Maß von der Lebensweise und den Risikofaktoren der individuellen Patienten für ein erneutes Auftreten von Thrombose und von Blutungen ab.

Mit freundlichen Grüßen

Professor Jeffrey Weitz
Hamilton, ON, Kanada

Professor Jeffrey Weitz, MD
Professor Jeffrey Weitz, MD
Professor Jeffrey Weitz ist Professor für Medizin und Biochemie und Biomedizinische Wissenschaften an der McMaster University, Hamilton, ON, Kanada, und Inhaber des Canada Research Chair in Thrombosis und des Heart and Stroke Foundation J. Fraser Mustard Chair in Cardiovascular Research. Sein wissenschaftliches Interesse gilt hauptsächlich neuen Verfahren zur Identifizierung und Behandlung der zugrunde liegenden Ursachen für Thrombose und der Charakterisierung der Struktur und Funktion verschiedener Gerinnungsenzyme. Professor Weitz und seine Kollegen haben außerdem maßgeblich an der Prüfung neuer Arzneimittelbehandlungen mitgewirkt, die ambulant verabreicht werden und somit die Lebensqualität der Patienten erhöhen und Gesundheitsversorgungskosten senken können. Hier können Sie die vollständige Biografie aufrufen.

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