Anwendungsstudien unter Praxisbedingungen: Behandlung von Lungenembolie und/oder tiefer Venenthrombose mit neuartigen oralen Antikoagulanzien in der klinischen Routinepraxis.

Professor Dr. med. Sylvia Haas

Professor Alexander GG Turpie, MD

Sehr geehrte Damen und Herren,

eine tiefe Venenthrombose (TVT) bildet sich in den tiefen Venen des Beins, entweder oberhalb (proximal) oder unterhalb (distal) des Knies, gelegentlich auch in den oberen Extremitäten. Eine TVT kann ohne bekannte Ursache (nicht provoziert oder idiopathisch) auftreten oder durch einen bestimmten Faktor, beispielsweise eine chirurgische Operation oder durch Immobilisiation, provoziert werden. Jedes Jahr werden in der Europäischen Union und in den USA insgesamt rund 1 Million Fälle von TVT diagnostiziert. Etwa die Hälfte der Patienten mit bestätigter proximaler TVT hat außerdem eine Lungenembolie (LE). Nachdem eine LE und/oder TVT diagnostiziert worden ist, was in der Regel die Verwendung eines klinischen Risikoscores und die Bestätigung durch objektive Untersuchungen umfasst, erhalten die Patienten normalerweise eine 3-monatige Antikoagulationstherapie, wenn das Ereignis durch einen Risikofaktor provoziert wurde, bzw. länger, wenn das Ereignis nicht provoziert war oder der Risikofaktor weiter besteht. Bei Patienten mit hämodynamisch instabiler LE wird eine dringende thrombolytische Therapie oder eine Operation zur Lyse oder Entfernung des Gerinnsels empfohlen.

Die Standardantikoagulation bei venöser Thromboembolie (VTE, d. h. TVT und/oder LE) besteht aus der einleitenden, mindestens 5-tägigen Gabe eines schnell wirksamen parenteralen Antikoagulans (z. B. eines niedermolekularen Heparins), überlappend mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie beispielsweise Warfarin. Sobald der INR-Wert im Zielbereich von 2,0 bis 3,0 liegt, wird das parenterale Mittel abgesetzt. Der guten Wirksamkeit einer solchen dualen Therapie bei guter Einstellung steht ihre Aufwändigkeit gegenüber, und für die Patienten ist die Anwendung von VKA aufgrund von Wechselwirkungen mit Nahrungs- und Arzneimitteln für die Patienten mit Einschränkungen und laufenden Kontrollen des INR-Werts und Dosisanpassungen aufgrund der variablen Pharmakokinetik verbunden. Neue orale Antikoagulanzien (NOAK) wurden entwickelt, um vorausberechenbare Fixdosisalternativen zu einer Standardantikoagulationstherapie verfügbar zu haben.

In großen klinischen Phase-III-Studien wurde festgestellt, dass NOAK bei der akuten Behandlung und bei der Sekundärprävention von VTE ein ähnliches Nutzen-Risiko-Profil bieten wie die Standardtherapie. In Studien zur Akutbehandlung wurden NOAK entweder allein (Rivaroxaban, Apixaban) oder nach einleitender parenteraler Antikoagulation (Dabigatran, Edoxaban) gegeben.Alle vier Wirkstoffe waren über Behandlungszeiträume von bis zu 12 Monaten gegenüber der Standardtherapie nicht unterlegen. Einige Studien zeigten sogar erhebliche Reduzierungen der Häufigkeiten klinisch bedeutsamer bzw. schwerer Blutungen. In der EINSTEIN-DVT-Studie wurde Rivaroxaban separat bei Patienten mit TVT (ohne symptomatische begleitende LE) und in der EINSTEIN-PE-Studie bei Patienten mit LE (mit oder ohne TVT) geprüft. In die anderen Studien wurde jeweils eine Mischung aus Patienten mit LE und/oder TVT aufgenommen. In der Phase mit dem höchsten Risiko eines VTE-Rezidivs wurde Rivaroxaban 21 Tage lang in einer Anfangsdosis von 15 mg 2 x täglich verabreicht (ein Protokoll, das in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit TVT eine bemerkenswerten Rückbildung der Gerinnsel bewirkte und in EINSTEIN PE bei einem beträchtlichen Teil der Patienten mit LE zu einer vollständigen Gerinnselauflösung führte), bevor die Patienten auf eine Langzeitdosis von 20 mg 1 x täglich umgestellt wurden. Im Verlauf der 12-monatigen Behandlung führte dieses Schema zu einer Senkung des Risikos schwerer Blutungen mit Rivaroxaban um 46 % im Vergleich zur Standardtherapie, bei ähnlichen Häufigkeiten klinisch relevanter Blutungsereignisse.

Randomisierte klinische Studien liefern zwar grundlegende Evidenzdaten für die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Arzneimittel, dennoch ist es wichtig, deren Profil auch bei unselektierten Patientengruppen unter Praxisbedingungen zu beurteilen. Zu diesem Zweck sind verschiedene nicht-interventionelle Studien und große Register über VTE-Therapien durchgeführt bzw. eingerichtet worden. Über Rivaroxaban sind bislang am meisten Praxisdaten veröffentlicht worden, weil es sich dabei um das am häufigsten angewendete NOAK handelt. Eine der ersten dieser Studien, aus denen Ergebnisse vorliegen, ist das NOAK-Register Dresden, in das Patienten aufgenommen werden, die wegen VTE oder zur Schlaganfallprävention bei nicht valvulärem Vorhofflimmern mit Rivaroxaban behandelt werden.

XALIA ist eine nicht-interventionelle Studie in einem großen unselektierten Patientenkollektiv, die dazu ausgelegt ist, Informationen über das Sicherheitsprofil von Rivaroxaban im Vergleich zur Standardtherapie zur TVT-Behandlung unter Praxisbedingungen zu liefern. Kürzlich wurden beim Jahreskongress der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in Toronto, Kanada, die demografischen Ausgangsmerkmale und Hospitalisierungsdaten von 5096 Patienten in 21 Ländern vorgestellt. Diese erste Analyse ergab einen Einfluss von Patientenmerkmalen auf die Behandlungswahl – Patienten unter Behandlung mit Rivaroxaban waren tendenziell jünger und wiesen eine bessere Nierenfunktion auf als solche unter Behandlung mit der Standardtherapie. Von den Patienten, die Rivaroxaban erhielten, wurde eine geringere Zahl hospitalisiert, was kürzlich veröffentlichte Beobachtungen aus einer retrospektiven kohortengematchten Analyse von Gesundheitsversorgungsdaten aus den USA bestätigt. Darin hatte sich gezeigt, dass Rivaroxaban mit 27 % weniger Krankenhauseinweisungen assoziiert war als die Standardtherapie. In XALIA blieben hospitalisierte Patienten unter Behandlung mit Rivaroxaban außerdem weniger lang im Krankenhaus als Patienten unter Behandlung mit der Standardtherapie. Dieses Resultat korreliert wiederum mit Daten aus den EINSTEIN-Studien, in denen mehr als die Hälfte der mit Rivaroxaban behandelten Patienten mit TVT, die ins Krankenhaus aufgenommen worden waren – von den Patienten unter Standardtherapie dagegen nur ungefähr ein Drittel – maximal 5 Tage stationär behandelt wurden.

Bei künftigen Analysen der XALIA-Daten wird es um eine Reihe von Ergebnissen in Zusammenhang mit der Anwendung von Rivaroxaban für die TVT-Behandlung unter Praxisbedingungen gehen, beispielsweise um die Gegenüberstellung der Häufigkeiten von VTE-Rezidiven und Blutungen unter ambulanter Behandlung und unter stationärer Behandlung. Das NOAK-Register Dresden und das neu eingerichtete GARFIELD-VTE-Register nehmen auch Patienten auf, die andere NOAK erhalten, sodass weitere Erkenntnisse über die Anwendung dieser Arzneimittel zur Behandlung von VTE unter Praxisbedingungen zu erwarten sind.

Mit freundlichen Grüßen

Sylvia Haas
München, Deutschland

Alexander G. G. Turpie, MD
Hamilton, Kanada

Professor Dr. med. Sylvia Haas
Professor Dr. med. Sylvia Haas
Sylvia Haas ist Professorin für Medizin im Ruhestand und war Direktorin der Hämostase- und Thromboseforschung am Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung der Technischen Universität München. Ihr wissenschaftliches Interesse gilt unter anderem der Entwicklung neuer antithrombotischer Therapien, der Überwachung von Antikoagulanzien anhand von Laborwerten, Biomarkern und der tumorassoziierten Thrombose. Sie ist Mitglied mehrerer internationaler Fachgesellschaften und Gutachterin für diverse Peer-Review-Fachzeitschriften. Hier können Sie die vollständige Biografie aufrufen.
Professor Alexander G.G. Turpie, MD
Professor Alexander G.G. Turpie, MD
Alexander G. G. Turpie ist Professor für Medizin im Ruhestand an der McMaster University, Hamilton, Kanada. Sein Forschungsschwerpunkt sind neue antithrombotische Wirkstoffe zum Management von venöser und arterieller Thrombose. Professor Turpie hat mehr als 700 Artikel, Abstracts, Buchbeiträge bzw. Bücher veröffentlicht. Hier können Sie die vollständige Biografie aufrufen.

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